腦內(nèi)ras在parkinson病發(fā)生發(fā)展中的作用及策略theroleof-閱讀頁
2024-11-06 11:13本頁面
【正文】 有表達 ， 細胞內(nèi)更多 。 ? RAS主要功能成分 AngII不僅可在細胞表面與 AT1和 AT2受體結(jié)合活化 ， 還存在AT1依賴性內(nèi)在化 （ internalized） 或在細胞內(nèi)合成 。 三 、 腦內(nèi) RAS對多巴胺能系統(tǒng)及 DA的影響 RAS參與一些腦功能 ， 特別是 AngII與 DA之間的相互作用更有意義 。 體外實驗所得結(jié)果相似： ? 小膠質(zhì)細胞培養(yǎng)中 ， 無 DA則 AT1mRNA表達顯著增加 ， 加入 Ldopa處理后則 AT1表達降低至含 DA的對照水平；而且 ， 腦 AngII水平極低的轉(zhuǎn)基因大鼠有 AT1表達明顯增加 ， 在原代中腦細胞培養(yǎng)中加入 AngII（ 100nM） 可降低 AT1表達 。 ? 90年代就有研究得出 ， 以微透析技術(shù)對動物急性灌注 AngII后引起 DA釋放增加 ， AT 1拮抗劑可抑制此 。 ? 總之 ， DA耗竭可以有效代償機制引起 RAS上調(diào) 。 ? 另外 ， AngII對 AT受體的作用中 ， AT1和 AT2受體可發(fā)揮出相反作用 。 在 AT1是主要受體亞型時 ， AT1受體的有害作用將可能會掩蓋 AT2受體的裨益作用；而在AT2受體表達較為豐富的細胞內(nèi) ， 促存活 （ prosurvival） 作用則可強過 AT1受體的不良作用 。 在原代中腦神經(jīng)元培養(yǎng)中 ， AngII可通過 AT2受體對抗魚藤酮對 DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒性作用 ， 而 AT2受體阻滯劑 PD123319可抑制此作用 。 以MPTP誘導(dǎo)的 PD小鼠 SN內(nèi) AT2受體表達無改變 ， 予以 AT1受體阻滯劑也不會引起內(nèi)源性刺激 AT2受體密度改變 。 這些均強調(diào)出 AT2受體對 DA能系統(tǒng)的保護作用 。 老齡動物實驗研究揭示年齡增長可致黑質(zhì) RAS活性增加 、 DA神經(jīng)元脆弱性增加 、 易受各種神經(jīng)毒素影響 。 ? 雖然老齡動物黑質(zhì)內(nèi) RAS活性增加的機制還未明確 ， 但老齡者 DA釋放降低 ，且 DA和 AngII系統(tǒng)之間存在直接對抗性相互調(diào)節(jié) ， 即 DA和 AT1受體之間的負性相互作用 。 四 、 年齡相關(guān)的 RAS活性增強對多巴胺能神經(jīng)元的影響 上述動物實驗結(jié)果基本上均在老齡雄性大鼠獲得 。 雖然對雌激素保護 DA神經(jīng)元的機制不明確 ， 但現(xiàn)有證據(jù)表明雌激素可調(diào)控 RAS活性 ， 從而參與此有益作用 。 Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging Ariela Benigni A, Cassis P, Remuzzi G. EMBO Molecular Medicine, 2020。 ? 在病理狀態(tài)下 ， 有證據(jù)顯示 PD患者的紋狀體內(nèi) AT1受體明顯減少 ， 導(dǎo)致 DA末梢的脫失 ， 雖然此也可能與 Ldopa治療有一定關(guān)系 。 ? 基于這些認(rèn)識的動物實驗發(fā)現(xiàn) ， 采用 6OHDA毀損大鼠和以 MTPT毀損小鼠并以ACE抑制劑治療動物 ， ACE抑制劑可使 PD動物模型黑質(zhì) DA神經(jīng)元和紋狀體內(nèi) DA末梢脫失明顯降低 ， 且中腦和紋狀體內(nèi) DA神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)急標(biāo)記物 （ 脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和蛋白氧化反應(yīng) ） 水平顯著降低；由于 ACE抑制劑對 RAS的抑制作用外 ， 其本身也具有抗氧化特性 ， 并也參與其它一些神經(jīng)肽如緩激肽水解抑制 ，這些也可能具有神經(jīng)保護作用 。 ? 采用人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤 H4細胞系過度表達 α 突觸核蛋白的遺傳性 PD細胞模型實驗發(fā)現(xiàn) ， AT1受體拮抗劑絡(luò)沙坦和 AT2受體拮抗劑 PD123319可顯著降低 α 突觸核蛋白的神經(jīng)毒性作用 ， 減少 α 突觸核蛋白包涵體形成 ， 證實 RAS可調(diào)控 α 突觸核蛋白在腦內(nèi)聚集和神經(jīng)毒性作用 。 ? 在 RAS抑制劑中 ， 由于 ARBs比 ACEIs更透過血腦屏障 、 更能選擇性阻滯 AT1受體 ， 而 AT2受體作用不受影響 ， 所以 ARBs的抗神經(jīng)毒性作用比 ACEIs更強 。 在對 RAS抑制劑防治神經(jīng)變性病中 ， 已有諸多實驗室和臨床證據(jù)提示抗高血壓藥 ARBs或 ACEIs可減輕 Aβ介導(dǎo)的 AD病理變化 ， 對預(yù)防 /治療AD有一定意義 。 六、展 望 在對 RAS與 PD發(fā)病間聯(lián)系的認(rèn)識 ， 目前還主要限于實驗研究水平 ， 雖有提出通過抑制 ACE、 阻滯 AT 1受體或刺激 AT 2受體應(yīng)可能實現(xiàn)對 PD的預(yù)防和 /或輔助治療作用 ， 取得臨床證據(jù)尚需大規(guī)模 、 多中心 、 前瞻性 、 隨機 、 盲性 、 對照性臨床試驗
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