腦內(nèi)ras在parkinson病發(fā)生發(fā)展中的作用及策略theroleof-全文預(yù)覽
【正文】 RAS在 PD發(fā)病中的作用 。 而且已有報(bào)道 PD患者CSF內(nèi) ACE活性增加 ， 甚至可能存在 ACE基因多態(tài)性與 PD的關(guān)聯(lián) 。 ? LabandeiraGarcia等 采用年輕卵巢切除大鼠研究了此問題 （ 即排除其它老齡大鼠具有的年齡相關(guān)因素 ） ：探究卵巢切除和雌激素替代治療對黑質(zhì) RAS和對多巴胺能神經(jīng)毒素誘導(dǎo)多巴胺能變性的作用 ， 發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療或 AT1受體拮抗劑坎地沙坦治療可顯著降低黑質(zhì) RAS和 6OHDA紋狀體內(nèi)注射誘導(dǎo)的多巴胺能變性；雌激素替代治療可顯著降低黑質(zhì)內(nèi) ACE活性和 NADPH復(fù)合物活性 、 以及 AT1受體表達(dá)下調(diào) 、 而 AT2受體表達(dá)上調(diào) ， 從而使 DA神經(jīng)元脫失減輕；但是 ，雌激素替代治療作用在相似人類自然絕經(jīng)的老齡大鼠則不能實(shí)現(xiàn) ， 而以 AT1拮抗劑坎地沙坦治療對年輕 （ 人工絕經(jīng) ） 和老齡 （ 自然絕經(jīng) ） 大鼠均可顯著降低RAS活性和 DA神經(jīng)元脫失 。 ? 所以 ， 在老齡大鼠出現(xiàn)的 AT1受體上調(diào)可能部分是代償性改變以增加 DA水平 ，由此通過 AT1受體的 RAS活性增加可加劇促炎癥 、 促氧化狀態(tài) ， 這些還會由于老齡鼠缺乏 AT2受體代償性上調(diào)而被進(jìn)一步強(qiáng)化 。 ? 生理狀態(tài)下如年齡衰老同樣可因致 RAS活性增強(qiáng)參與 DA神經(jīng)元變性 。 ? 在 PD患者中 ， AT 2受體水平在尾狀核降低 ， 而在殼核和 SN保持不變 。 在具體組織細(xì)胞內(nèi) ， AT1和 AT2比率不同 ， AngII所產(chǎn)生的作用也會不同 。 另外 ， RAS的旁路產(chǎn)物 Ang(17)也具有誘導(dǎo) DA生成釋放作用 。 近年在一些 PD動物模型中證實(shí)了 RAS與 DA間的相互影響作用： ? 以利血平誘導(dǎo)多巴胺耗竭可引起黑質(zhì)和紋狀體通路的 AT AT2受體表達(dá)和NADPH氧化酶復(fù)合物活性明顯增高 ， 此現(xiàn)象會隨多巴胺功能恢復(fù)而降低； ? 相似之 ， 6OHDA誘導(dǎo)慢性多巴胺能失神經(jīng)支配可導(dǎo)致 AT1和 AT2受體表達(dá)以及NADPH氧化酶復(fù)合物活性顯著增加 ， 予以 Ldopa后則降低 。 ? 重要的是這些腦區(qū)細(xì)胞同時(shí)還有 NADPH復(fù)合物 ， 決定此兩系統(tǒng)之間的關(guān)聯(lián)性 。 包括 “ 經(jīng)典 ” 體液 RAS和腦內(nèi) RAS生成的 AngII可調(diào)節(jié)許多物質(zhì)如生長因子和細(xì)胞因子 ， 這些參與細(xì)胞生長 /凋亡和炎癥等過程 。 另外 ， AT4受體亞型在腦內(nèi)分布最多 ， 位于新皮層 、海馬 、 杏仁核和 Meynert基底核 ， 這些部位均對認(rèn)知過程有明顯影響 。 ? 周圍 RAS的活性成分如 AngII并不能透過 BBB， 只能在缺少 BBB的腦室周圍結(jié)構(gòu)如穹隆下結(jié)構(gòu)和最后區(qū)發(fā)揮其作用 。 近期發(fā)現(xiàn)的 AT1B亞型與 AT1A有 9295%的一致性； AT1A亞型似為 RAS經(jīng)典功能的主要原因所在 。 而且其產(chǎn)物 AngIV也參與調(diào)控探索行為以及學(xué)習(xí)和記憶的過程 。 血管緊張素 II（ AngII） 是最重要的效應(yīng)肽 。 AngIII被氨基肽酶 B裂解形成AngIV。 ? 多年來 ， RAS被認(rèn)為是調(diào)節(jié)血壓和體內(nèi)水鹽平衡的循環(huán)體液系統(tǒng) 。 總之 ， 黑質(zhì)如同其他組織內(nèi) ， 正常年齡老化與促炎癥 、 促氧化劑狀態(tài)有關(guān) ， 此可易化 、 加劇損害和變性疾病的反應(yīng) ， 且可與其他因素協(xié)同作用引起 DA細(xì)胞死亡 。 ? 但近期研究提出年齡老化并不能引起 DA神經(jīng)元的明顯脫失 ， 但可引起體細(xì)胞大小 、 酪氨酸羥化酶 （ TH） 表達(dá)和 DA活性的變化 ， 這些會增加 DA神經(jīng)元對毒性損害的脆弱性 、 增加發(fā)生 PD的危險(xiǎn)性 。 ? 而且 ， 在 PD患者的 SNc也觀察到神經(jīng)元 NAD(P)H:醌氧化還原酶的表達(dá)增加 。 ? 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （ NADPH） 氧化酶復(fù)合物是 線粒體之外的 氧化應(yīng)急中細(xì)胞內(nèi) ROS的最主要來源 ， 與 腎素 血管緊張素系統(tǒng)（ RAS） 有密切的相互作用 。 雖然家族性 PD有一些基因突變或缺失基礎(chǔ) ， 但是大多數(shù)的原發(fā)性 PD病因不明 ， 有多種機(jī)制參與 DA神經(jīng)元變性 ， 包括線粒體功能障礙 、 氧化應(yīng)急 、 炎癥和泛素 蛋白體系統(tǒng) 。 PD的主要臨床癥狀：運(yùn)動遲緩以及肌肉僵直 、 靜止性震顫和姿勢不穩(wěn) 。 Parkinson病概述 神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（ DA）是在黑質(zhì)致密體（ SNc）和腹側(cè)背蓋區(qū)（ VTA）的中腦神經(jīng)元合成，以及其他一些神經(jīng)元群組如弓狀和腦室周圍神經(jīng)核的下丘腦神經(jīng)元也參與。 且已明確男性相比同年齡絕經(jīng)前女性 PD發(fā)病危險(xiǎn)性增加 ， 男性約為女性的 2倍 ， 并發(fā)病更早
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