腦內(nèi)ras在parkinson病發(fā)生發(fā)展中的作用及策略theroleof(存儲(chǔ)版)
【正文】 bandeiraGarcia等 采用年輕卵巢切除大鼠研究了此問題 （ 即排除其它老齡大鼠具有的年齡相關(guān)因素 ） ：探究卵巢切除和雌激素替代治療對(duì)黑質(zhì) RAS和對(duì)多巴胺能神經(jīng)毒素誘導(dǎo)多巴胺能變性的作用 ， 發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療或 AT1受體拮抗劑坎地沙坦治療可顯著降低黑質(zhì) RAS和 6OHDA紋狀體內(nèi)注射誘導(dǎo)的多巴胺能變性；雌激素替代治療可顯著降低黑質(zhì)內(nèi) ACE活性和 NADPH復(fù)合物活性 、 以及 AT1受體表達(dá)下調(diào) 、 而 AT2受體表達(dá)上調(diào) ， 從而使 DA神經(jīng)元脫失減輕；但是 ，雌激素替代治療作用在相似人類自然絕經(jīng)的老齡大鼠則不能實(shí)現(xiàn) ， 而以 AT1拮抗劑坎地沙坦治療對(duì)年輕 （ 人工絕經(jīng) ） 和老齡 （ 自然絕經(jīng) ） 大鼠均可顯著降低RAS活性和 DA神經(jīng)元脫失 。 ? 多項(xiàng)采用 RAS抑制劑包括 ACEIs（ 如卡托普利 、 哌道普利等 ） 和 ARBs（ 如ZD715 洛沙坦 、 坎地沙坦等 ） 可對(duì)抗 DA神經(jīng)毒素所致的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)NADPH氧化酶復(fù)合物活性以及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)引起的 DA神經(jīng)元變性的實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)均進(jìn)一步支持 RAS在 PD發(fā)病中的作用 。 。 五、腦內(nèi) RAS活性異常與多巴胺能神經(jīng)元變性的關(guān)系 ? 動(dòng)物模型研究得出 ， 以低劑量 6OHDA聯(lián)合 AngII（ 通過腦室內(nèi)插管給予 ） 和AT1或 AT2拮抗劑處理大鼠 ， AngII可明顯增加 6OHDA誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用；而且 ， 阻滯 AT1受體可引起 6OHDA和 AngII誘導(dǎo)的 DA神經(jīng)元脫失和蛋白氧化反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)水平下降；同時(shí)發(fā)現(xiàn) 6OHDA和 AngII誘導(dǎo)的神經(jīng)元脫失也可被NADPH氧化酶活化抑制劑夾竹桃麻素 （ apocynin） 降低 ， 提示 NADPH活化和NADPH衍生 ROS參與多巴胺能損害 。 ? 許多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)雌激素可對(duì)多巴胺能細(xì)胞變性起保護(hù)作用 ， 且流行病學(xué)研究也報(bào)道在相似年齡中絕經(jīng)后婦女的 PD發(fā)病率和患病率明顯高于絕經(jīng)前婦女 。 ? 有趣的是 ， 2020年已有報(bào)道 AngII與可增加多巴胺能神經(jīng)元分化 、 成熟的不同營(yíng)養(yǎng)因子混合給藥可大規(guī)模生成 DA神經(jīng)元以供臨床移植治療 PD。 但是 ， RAS活性亢進(jìn)也可加劇 OS和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng) ， 導(dǎo)致 DA神經(jīng)元進(jìn)一步受損 。 所以 ， 在腦內(nèi)特別是 DA神經(jīng)元內(nèi)存在細(xì)胞內(nèi) /胞分泌性 RAS， 通過與核信號(hào)傳遞偶聯(lián) 、 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄 ， 實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi) 、 細(xì)胞外的 RAS與各種體液因子特別是 NADPH復(fù)合物的相互調(diào)節(jié)作用 。 ? RAS其他成分參與功能機(jī)制： ACE2是新近發(fā)現(xiàn)的 ACE類似物 ， 與 ACE有56%一致性 ， 且分布廣泛 ， 參與 RAS旁路代謝； 其產(chǎn)物 Ang(17)似通過新型 G蛋白偶聯(lián)受體 Mas起作用 ， 可通過 AngII對(duì)抗或下調(diào) AT1的刺激作用 。 ? AT3血管緊張素 結(jié)合位點(diǎn)具有明顯的 cGMP刺激 ， 但至今認(rèn)為此不太可能是其生理功能 。 其不僅有周圍作用 ， 而且也可誘導(dǎo)中樞介導(dǎo)的高血壓反應(yīng) 。 AngI依次又被鋅金屬蛋白酶：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 （ ACE）作用水解羰基端而形成有活性的八肽 AngII；存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的 ACE還具有降解有活性血管擴(kuò)張劑緩激肽的額外作用 。 近期研究提出年齡相關(guān)的改變會(huì)增加 DA神經(jīng)元對(duì)毒性損害的脆弱性 ， 并增加發(fā)生 PD的危險(xiǎn)性 。 ? 腦內(nèi)注射多巴胺能神經(jīng)元選擇性神經(jīng)毒素： 6羥基多巴胺 （ 6OHDA）可導(dǎo)致大鼠紋狀體和中腦腹側(cè)的 NADPH亞單位表達(dá)和 NADPH氧化酶活性增加 ， 以及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化 。 但是 ， 已經(jīng)明確 PD也有腦內(nèi)其他區(qū)域受累 ， 病損也可見于CNS以外如腸神經(jīng)系統(tǒng) 。腦內(nèi) RAS在 Parkinson病發(fā)生發(fā)展中 的作用及策略 The role of RAS in the pathogenesis of Parkinson disease and relevant strategy 張穎冬 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院 Parkinson病 （ PD） 為繼 Alzheimer病 （ AD） 之后的第二臨床常見神經(jīng)變性病 ， 發(fā)病率約為 818/10萬人 /年 ， 60歲以上人群患病超過1%， 80歲以上更達(dá) 4%。 在 PD， 只有黑質(zhì)神經(jīng)元脫失約 50%和紋狀體 DA脫失 80%時(shí)才能檢查出臨床體征 。 在不同 PD動(dòng)物模型中已證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和 /或 NADPH衍生過氧化物在神經(jīng)毒素誘導(dǎo)多巴胺能變性起關(guān)鍵作用 。 ? 對(duì)
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