【正文】 edicine, 2020。 六、展 望 在對 RAS與 PD發(fā)病間聯(lián)系的認識 ， 目前還主要限于實驗研究水平 ， 雖有提出通過抑制 ACE、 阻滯 AT 1受體或刺激 AT 2受體應(yīng)可能實現(xiàn)對 PD的預(yù)防和 /或輔助治療作用 ， 取得臨床證據(jù)尚需大規(guī)模 、 多中心 、 前瞻性 、 隨機 、 盲性 、 對照性臨床試驗 。 四 、 年齡相關(guān)的 RAS活性增強對多巴胺能神經(jīng)元的影響 上述動物實驗結(jié)果基本上均在老齡雄性大鼠獲得 。 ? 總之 ， DA耗竭可以有效代償機制引起 RAS上調(diào) 。 而且 ，腦內(nèi) AngII水平高于循環(huán)的水平 ， 其功能信號傳遞受到在腦內(nèi)廣泛分布NADPH氧化酶衍生 ROS活動的明顯影響 。 RAS與 KKS的作用 AngII是具有不同生理作用的強效血管收縮肽 。 ? 對年齡老化如何影響 PD還沒有一致意見 。 在 PD， 只有黑質(zhì)神經(jīng)元脫失約 50%和紋狀體 DA脫失 80%時才能檢查出臨床體征 。 但是 ， 已經(jīng)明確 PD也有腦內(nèi)其他區(qū)域受累 ， 病損也可見于CNS以外如腸神經(jīng)系統(tǒng) 。 近期研究提出年齡相關(guān)的改變會增加 DA神經(jīng)元對毒性損害的脆弱性 ， 并增加發(fā)生 PD的危險性 。 其不僅有周圍作用 ， 而且也可誘導(dǎo)中樞介導(dǎo)的高血壓反應(yīng) 。 ? RAS其他成分參與功能機制： ACE2是新近發(fā)現(xiàn)的 ACE類似物 ， 與 ACE有56%一致性 ， 且分布廣泛 ， 參與 RAS旁路代謝； 其產(chǎn)物 Ang(17)似通過新型 G蛋白偶聯(lián)受體 Mas起作用 ， 可通過 AngII對抗或下調(diào) AT1的刺激作用 。 但是 ， RAS活性亢進也可加劇 OS和小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng) ， 導(dǎo)致 DA神經(jīng)元進一步受損 。 ? 許多實驗研究證實雌激素可對多巴胺能細胞變性起保護作用 ， 且流行病學(xué)研究也報道在相似年齡中絕經(jīng)后婦女的 PD發(fā)病率和患病率明顯高于絕經(jīng)前婦女 。 。 ? LabandeiraGarcia等 采用年輕卵巢切除大鼠研究了此問題 （ 即排除其它老齡大鼠具有的年齡相關(guān)因素 ） ：探究卵巢切除和雌激素替代治療對黑質(zhì) RAS和對多巴胺能神經(jīng)毒素誘導(dǎo)多巴胺能變性的作用 ， 發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療或 AT1受體拮抗劑坎地沙坦治療可顯著降低黑質(zhì) RAS和 6OHDA紋狀體內(nèi)注射誘導(dǎo)的多巴胺能變性；雌激素替代治療可顯著降低黑質(zhì)內(nèi) ACE活性和 NADPH復(fù)合物活性 、 以及 AT1受體表達下調(diào) 、 而 AT2受體表達上調(diào) ， 從而使 DA神經(jīng)元脫失減輕；但是 ，雌激素替代治療作用在相似人類自然絕經(jīng)的老齡大鼠則不能實現(xiàn) ， 而以 AT1拮抗劑坎地沙坦治療對年輕 （ 人工絕經(jīng) ） 和老齡 （ 自然絕經(jīng) ） 大鼠均可顯著降低RAS活性和 DA神經(jīng)元脫失 。 在具體組織細胞內(nèi) ， AT1和 AT2比率不同 ， AngII所產(chǎn)生的作用也會不同 。 包括 “ 經(jīng)典 ” 體液 RAS和腦內(nèi) RAS生成的 AngII可調(diào)節(jié)許多物質(zhì)如生長因子和細胞因子 ， 這些參與細胞生長 /凋亡和炎癥等過程 。 而且其產(chǎn)物 AngIV也參與調(diào)控探索行為以及學(xué)習(xí)和記憶的過程 。 總之 ， 黑質(zhì)如同其他組織內(nèi) ， 正常年齡老化與促炎癥 、 促氧化劑狀態(tài)有關(guān) ， 此可易化 、 加劇損害和變性疾病的反應(yīng) ， 且可與其他因素協(xié)同作用引起 DA細胞死亡 。 雖然家族性 PD有一些基因突變或缺失基礎(chǔ) ， 但是大多數(shù)的原發(fā)性 PD病因不明 ， 有多種機制參與 DA神經(jīng)元變性 ， 包括線粒體功能障礙 、 氧化應(yīng)急 、 炎癥和泛素 蛋白體系統(tǒng) 。 PD神經(jīng)變性的特征為進行性黑質(zhì)致密體 （ SNc） 內(nèi)含多巴胺能 （ DA）神經(jīng)元變性 ， 以及出現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi) Lewy小體 。 一些早期研究已提出在高齡老年人腦的 SNc內(nèi)有進行性神經(jīng)元脫失 ， 在 20和 90歲之間可脫失超過 1/3， 每 10年脫失率為 510%。 所以 RAS對哺乳動物存活和人類進化其主要作用 。 ? 因此 ， 已有提出腦內(nèi) AngII作為神經(jīng)調(diào)控劑調(diào)節(jié)饑渴 、 飲食行為 、 抗利尿激素分泌 、 易化促腎上腺皮質(zhì)激素和黃體酮分泌以及調(diào)節(jié)腎上腺素和乙酰膽堿釋放 ， 參與認知 、 記憶功能 。 ? 90年代就有研究得出 ， 以微透析技術(shù)對動物急性灌注 AngII后引起 DA釋放增加 ， AT 1拮抗劑可抑制此 。 ? 雖然老齡動物黑質(zhì)內(nèi) RAS活性增加的機制還未明確 ， 但老齡者 DA釋放降低 ，且 DA和 AngII系統(tǒng)之間存在直接對抗性相互調(diào)節(jié) ， 即 DA和 AT1受體之間的負性相互作用 。