腦內(nèi)ras在parkinson病發(fā)生發(fā)展中的作用及策略theroleof(已修改)
2025-10-28 11:13 本頁(yè)面
【正文】 腦內(nèi) RAS在 Parkinson病發(fā)生發(fā)展中 的作用及策略 The role of RAS in the pathogenesis of Parkinson disease and relevant strategy 張穎冬 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院 Parkinson病 （ PD） 為繼 Alzheimer病 （ AD） 之后的第二臨床常見神經(jīng)變性病 ， 發(fā)病率約為 818/10萬(wàn)人 /年 ， 60歲以上人群患病超過(guò)1%， 80歲以上更達(dá) 4%。 且已明確男性相比同年齡絕經(jīng)前女性 PD發(fā)病危險(xiǎn)性增加 ， 男性約為女性的 2倍 ， 并發(fā)病更早 。 Parkinson病概述 神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（ DA）是在黑質(zhì)致密體（ SNc）和腹側(cè)背蓋區(qū)（ VTA）的中腦神經(jīng)元合成，以及其他一些神經(jīng)元群組如弓狀和腦室周圍神經(jīng)核的下丘腦神經(jīng)元也參與。 SNc神經(jīng)元通過(guò)黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)支配紋狀體。 DA作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑控制著重要生理功能如自主運(yùn)動(dòng)、動(dòng)機(jī)行為、學(xué)習(xí)和激素生成。 PD神經(jīng)變性的特征為進(jìn)行性黑質(zhì)致密體 （ SNc） 內(nèi)含多巴胺能 （ DA）神經(jīng)元變性 ， 以及出現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi) Lewy小體 。 PD的主要臨床癥狀：運(yùn)動(dòng)遲緩以及肌肉僵直 、 靜止性震顫和姿勢(shì)不穩(wěn) 。 在 PD， 只有黑質(zhì)神經(jīng)元脫失約 50%和紋狀體 DA脫失 80%時(shí)才能檢查出臨床體征 。 但是 ， 已經(jīng)明確 PD也有腦內(nèi)其他區(qū)域受累 ， 病損也可見于CNS以外如腸神經(jīng)系統(tǒng) 。 ? 雖然 PD的臨床表型相對(duì)一致 ， 但發(fā)病機(jī)制則為多因素性 。 雖然家族性 PD有一些基因突變或缺失基礎(chǔ) ， 但是大多數(shù)的原發(fā)性 PD病因不明 ， 有多種機(jī)制參與 DA神經(jīng)元變性 ， 包括線粒體功能障礙 、 氧化應(yīng)急 、 炎癥和泛素 蛋白體系統(tǒng) 。這些致病因素并非相互獨(dú)立 ， 而是相互協(xié)同作用 。 ? 現(xiàn)有研究證據(jù)表明氧化應(yīng)急 （ oxidative stress, OS） 在 PD神經(jīng)變性中起關(guān)鍵作用 ， 只是對(duì) OS為原發(fā)性事件還是其他致病因素的結(jié)果仍未定論 ， 可以確定的是 DA變性會(huì)由活性氧屬 （ reactive oxygen species, ROS） 和活性氮屬（ reactive nitrogen species, RNS） 過(guò)度生成介導(dǎo) ， 即 ROS或 RNS生成過(guò)多或降解不足 ， 超越了細(xì)胞本身保護(hù)防御機(jī)制時(shí)發(fā)生了 OS， 引起細(xì)胞功能障礙 、死亡 。 ? 腦對(duì) OS特別易感 ， 因?yàn)槠湎娜?O2的 20%； DA黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元似對(duì) OS所致細(xì)胞死亡更特別脆弱 ， 其中有許多因素參與 ， 包括神經(jīng)元內(nèi)鐵含量增加 、 抗氧化能力降低 、 DA合成 /釋放及代謝的相關(guān)因素 。 ? 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （ NADPH） 氧化酶復(fù)合物是 線粒體之外的 氧化應(yīng)急中細(xì)胞內(nèi) ROS的最主要來(lái)源 ， 與 腎素 血管緊張素系統(tǒng)（ RAS） 有密切的相互作用 。 在不同 PD動(dòng)物模型中已證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和 /或 NADPH衍生過(guò)氧化物在神經(jīng)毒素誘導(dǎo)多巴胺能變性起關(guān)鍵作用 。 ? 腦內(nèi)注射多巴胺能神經(jīng)元選擇性神經(jīng)毒素： 6羥基多巴胺 （ 6OHDA）可導(dǎo)致大鼠紋狀體和中腦腹側(cè)的 NADPH亞單位表達(dá)和 NADPH氧化酶活性增加 ， 以及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化 。 ? 其它可用于制備動(dòng)物帕金森病模型的神經(jīng)毒素如 1甲基 4苯基 1,2,3,6四氫吡啶 （ MPTP） 和魚藤酮也可致小膠質(zhì)細(xì)胞活化和 NADPH衍生自由基 。 ? 而且 ， 在 PD患者的 SNc也觀察到神經(jīng)元 NAD(P)H:醌氧化還原酶的表達(dá)增加 。 年齡衰老是 PD和其他神經(jīng)變性病的最突出危險(xiǎn)因素 。 ? 正常老人的進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙與黑質(zhì)紋狀體功能障礙就具有關(guān)聯(lián)性 ，已有研究證實(shí)多巴胺能 （ DA） 系統(tǒng)在正常衰老中有改變 。 一些早期研究已提出在高齡老年人腦的 SNc內(nèi)有進(jìn)行性神經(jīng)元脫失 ， 在 20和 90歲之間可脫失超過(guò) 1/3， 每 10年脫失率為 510%。 ? 但近期研究提出年齡老化并不能引起 DA神經(jīng)元的明顯脫失 ， 但可引起體細(xì)胞大小 、 酪氨酸羥化酶 （ TH） 表達(dá)和 DA活性的變化 ， 這些會(huì)增加 DA神經(jīng)元對(duì)毒性損害的脆弱性 、 增加發(fā)生 PD的危險(xiǎn)性 。 ? 對(duì)年齡老化如何影響 PD還沒(méi)有一致意見 。 近期研究提出年齡相關(guān)的改變會(huì)增加 DA神經(jīng)元對(duì)毒性損害的脆弱性 ， 并增加發(fā)生 PD的危險(xiǎn)性 。一些因素如 DA代謝生成的神經(jīng)毒性 （ 即 “ 多巴胺氧化應(yīng)急
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