腦內(nèi)ras在parkinson病發(fā)生發(fā)展中的作用及策略theroleof-wenkub
2022-10-28 11:13:22 本頁(yè)面
【正文】 性起關(guān)鍵作用 。這些致病因素并非相互獨(dú)立 ， 而是相互協(xié)同作用 。 在 PD， 只有黑質(zhì)神經(jīng)元脫失約 50%和紋狀體 DA脫失 80%時(shí)才能檢查出臨床體征 。 SNc神經(jīng)元通過(guò)黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)支配紋狀體。腦內(nèi) RAS在 Parkinson病發(fā)生發(fā)展中 的作用及策略 The role of RAS in the pathogenesis of Parkinson disease and relevant strategy 張穎冬 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院 Parkinson病 （ PD） 為繼 Alzheimer病 （ AD） 之后的第二臨床常見(jiàn)神經(jīng)變性病 ， 發(fā)病率約為 818/10萬(wàn)人 /年 ， 60歲以上人群患病超過(guò)1%， 80歲以上更達(dá) 4%。 DA作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑控制著重要生理功能如自主運(yùn)動(dòng)、動(dòng)機(jī)行為、學(xué)習(xí)和激素生成。 但是 ， 已經(jīng)明確 PD也有腦內(nèi)其他區(qū)域受累 ， 病損也可見(jiàn)于CNS以外如腸神經(jīng)系統(tǒng) 。 ? 現(xiàn)有研究證據(jù)表明氧化應(yīng)急 （ oxidative stress, OS） 在 PD神經(jīng)變性中起關(guān)鍵作用 ， 只是對(duì) OS為原發(fā)性事件還是其他致病因素的結(jié)果仍未定論 ， 可以確定的是 DA變性會(huì)由活性氧屬 （ reactive oxygen species, ROS） 和活性氮屬（ reactive nitrogen species, RNS） 過(guò)度生成介導(dǎo) ， 即 ROS或 RNS生成過(guò)多或降解不足 ， 超越了細(xì)胞本身保護(hù)防御機(jī)制時(shí)發(fā)生了 OS， 引起細(xì)胞功能障礙 、死亡 。 ? 腦內(nèi)注射多巴胺能神經(jīng)元選擇性神經(jīng)毒素： 6羥基多巴胺 （ 6OHDA）可導(dǎo)致大鼠紋狀體和中腦腹側(cè)的 NADPH亞單位表達(dá)和 NADPH氧化酶活性增加 ， 以及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化 。 ? 正常老人的進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙與黑質(zhì)紋狀體功能障礙就具有關(guān)聯(lián)性 ，已有研究證實(shí)多巴胺能 （ DA） 系統(tǒng)在正常衰老中有改變 。 近期研究提出年齡相關(guān)的改變會(huì)增加 DA神經(jīng)元對(duì)毒性損害的脆弱性 ， 并增加發(fā)生 PD的危險(xiǎn)性 。 RAS是種系發(fā)生最老的激素系統(tǒng)之一 。 AngI依次又被鋅金屬蛋白酶：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 （ ACE）作用水解羰基端而形成有活性的八肽 AngII；存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的 ACE還具有降解有活性血管擴(kuò)張劑緩激肽的額外作用 。 腎素 血管緊張素系統(tǒng) （ reninangiotensin system, RAS） ? RAS可因增強(qiáng)去甲腎上腺素從交感末梢釋放而起血管收縮作用 ， 還可激活醛固酮從腎上腺皮層釋放以及抗利尿激素從神經(jīng)垂體釋放 。 其不僅有周圍作用 ， 而且也可誘導(dǎo)中樞介導(dǎo)的高血壓反應(yīng) 。 ? AT1受體亞型為 G蛋白偶聯(lián)受體 ， 可通過(guò)磷酸酯酶 C和鈣信號(hào)傳遞 。 ? AT3血管緊張素 結(jié)合位點(diǎn)具有明顯的 cGMP刺激 ， 但至今認(rèn)為此不太可能是其生理功能 。 AngII位于基底節(jié) 、 皮層 、 下丘腦 、 丘腦 、 腦干和小腦 ， 血管緊張素受體結(jié)合位點(diǎn)位于前腦 、 黑質(zhì) 、 基底節(jié) 、 小腦 、 皮層 、 丘腦和海馬 。 ? RAS其他成分參與功能機(jī)制： ACE2是新近發(fā)現(xiàn)的 ACE類似物 ， 與 ACE有56%一致性 ， 且分布廣泛 ， 參與 RAS旁路代謝； 其產(chǎn)物 Ang(17)似通過(guò)新型 G蛋白偶聯(lián)受體 Mas起作用 ， 可通過(guò) AngII對(duì)抗或下調(diào) AT1的刺激作用 。 即 AngII通過(guò) AT1受體激活導(dǎo)致：導(dǎo)致 OS 促炎癥 2方面作用參與病理過(guò)程。 所以 ， 在腦內(nèi)特別是 DA神經(jīng)元內(nèi)存在細(xì)胞內(nèi) /胞分泌性 RAS， 通過(guò)與核信號(hào)傳遞偶聯(lián) 、 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄 ， 實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi) 、 細(xì)胞外的 RAS與各種體液因子特別是 NADPH復(fù)合物的相互調(diào)節(jié)作用 。 即： DA↓→ RAS↑； →DA↓ ? 這些研究資料均表明 ， AT 1受體表達(dá)與 DA水平有密切關(guān)聯(lián) ， 包括直接（ DA與 AT1受體相互作用 ） 和間接 （ 即由于 AII水平變化引起 ） 機(jī)制 。 但是 ， RAS活性亢進(jìn)也可加劇 OS和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng) ， 導(dǎo)致 DA神經(jīng)元進(jìn)一步受損 。 ? 在中腦前體細(xì)胞內(nèi) ， AngII可通過(guò)激活 AT2受體抑制 NADPH氧化酶活化 、 增加前體細(xì)胞分化為 DA神經(jīng)元 。 ? 有趣的是 ， 2020年已有報(bào)道 AngII與可增加多巴胺能神經(jīng)元分化 、 成熟的不同營(yíng)養(yǎng)因子混合給藥可大規(guī)模生成 DA神經(jīng)元以供臨床移植治療 PD。 ? Labandeira
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