【正文】 a m id e其它水楊酸衍生物 水楊酰胺 雙水楊酸酯 ?將二分子水楊酸進(jìn)行分子間酯化，得到（ Salsalate） ?口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子水楊酸 ?幾乎無胃腸道的副作用。 O HC OOC O O H雙 水 楊 酸 酯 S a l s a l a t e ， D i s a lc i d 對(duì)乙酰氨基酚 苯胺類 ?N(4羥基苯基 )乙酰胺 ?(N(4hydroxyphenyl)acetamide) ?商品名：撲熱息痛 H OHNO發(fā)現(xiàn) 乙酰苯胺 ?在 1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺 ?具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱“退熱冰”并在臨床上使用。 ?其 毒性太大 ?可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸 ?在臨床上已不用 發(fā)現(xiàn) 非那西汀 ?隨后發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低 ?在 1887年合成 非那西汀 （ Phenacetin）， ?對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著 ?曾廣泛用于臨床 ? 70年代發(fā)現(xiàn) Phenacetin對(duì)腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，被各國(guó)陸續(xù)廢棄使用。 ?我國(guó)在 1983年廢棄了該品的單方，于 2022年 6月又停止了含有 Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。 發(fā)現(xiàn) Paracetamol ? 1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥 ?良好的解熱鎮(zhèn)痛作用 ?臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛經(jīng)等 ?毒性低于 Phenacetin H OHNO?在 paracetamol上市 50年后，才發(fā)現(xiàn)它是phenacetin和 acetanilide的體內(nèi)代謝產(chǎn)物 乙 酰 苯 胺a c e t a n i l i d e非 那 西 丁p h e n a c e t i nNHONHOOH OHNO葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物主 要 反 應(yīng)主 要 反 應(yīng) 引 起 高 鐵 血 紅 蛋 白 血 癥 , 溶 血 性 貧 血 引 起 血 紅 蛋 白 血 癥 、溶 血 的 貧 血 ， 毒 害 肝 細(xì) 胞 N 乙 酰 基 亞 胺 醌 毒 性 代 謝 物G S H腎 排 泄 引 起 肝 壞 死 、 腎 衰 竭 N 乙 酰 半 胱 氨 酸H ONOO HNHOH ONHOON H2ONHONOH O肝 蛋 白ONONOH OSN HOOH ONOH OS G主 要 反 應(yīng)NHOG l uOO ONHOOSH O硫 酸 酯主 要 反 應(yīng)主 要 反 應(yīng)乙 酰 苯 胺 對(duì) 乙 酰 氨 基 酚 非 那 西 丁代謝 作用特點(diǎn) ?解熱鎮(zhèn)痛作用與 Aspirin相當(dāng) ?無抗炎作用 ?對(duì) Aspirin有過敏的患者，對(duì)Paracetamol有很好的耐受性。 合成 F e , H C l A c O HH ON H 2H ON O 2H OHNO對(duì)乙酰氨基酚的化學(xué)穩(wěn)定性 對(duì)乙酰氨基酚為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。本品具酰胺結(jié)構(gòu)，不易水解。水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的 pH值有關(guān)。 pH 6時(shí)最為穩(wěn)定，其半衰期為 （ 25℃ ）。 第 二 節(jié) 非甾體抗炎藥 炎癥 ?炎癥 ?機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制 ?主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等 炎癥的發(fā)展過程 （ 1）初期，釋放炎癥介質(zhì) （ 2）擴(kuò)張血管 （ 3）增加血管通透性和滲出液 （ 4）白細(xì)胞滲出、白細(xì)胞趨化性和吞噬作用 （ 5）結(jié)締組織細(xì)胞增生 抗炎藥物的作用 ?治療膠原組織疾病 ?如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病 抗炎藥物的分類及發(fā)展 ?始于 19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用， Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用 ?從 20世紀(jì) 40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展 ?主要包括： ?甾體消炎藥 ，如可的松、強(qiáng)的松 ?解熱鎮(zhèn)痛藥 ，除苯胺類 ?非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥 ?化學(xué)結(jié)構(gòu) 與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥 ?現(xiàn)在所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸 環(huán)氧化酶 ，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。 非甾體抗炎藥與前列腺素 ? ?前列腺素 是一類致熱物質(zhì)，其中前列腺素E2(PGE2)致熱作用 最強(qiáng)。 ?前列腺素本身 致痛作用 較弱，但能增強(qiáng)其他致痛物質(zhì)例如緩激肽、 5羥色胺等的致痛作用，使疼痛加重。 ?另外，前列腺素也是一類 炎癥介質(zhì) 。 ?非甾體抗炎藥通過抑制 環(huán)氧合酶 (COX)阻斷前列腺素的生物合成 發(fā)揮消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。 非甾體抗炎藥的 分類 3,5吡唑烷二酮類 芳基烷酸類 N芳基鄰氨基苯甲酸類 苯并噻唑類 選擇性 COX2抑制劑 重點(diǎn)學(xué)習(xí)藥物 ?吡唑酮類 羥布宗 ?? ?鄰氨基苯甲酸類 甲芬那酸 ?吲哚乙酸類 吲哚美辛 ?? ?芳基烷酸類 布洛芬 ?? ? 1， 2苯并噻唑類 吡羅昔康 ? 選擇性 COX2抑制劑 塞來昔布 羥布宗－ 吡唑酮類 ? 4丁基 1(4羥基苯基 )2苯基 3,5吡唑烷二酮 ? (4butyl1 (4hydroxyphenyl)2phenyl3,5pyrazolidinedione) ?羥基保泰松 羥布宗 oxyphenbutazone 發(fā)現(xiàn) 安替比林 ?1884年合成安替比林（ Antipyrine） ?研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具 有 解熱鎮(zhèn)痛作用 的藥物 NNO發(fā)現(xiàn) 氨基比林 ?在安替比林分子中引入 二甲氨基 ?受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā) ?解熱鎮(zhèn)痛作用比安替比林更好 ,但作用稍慢 NNON發(fā)現(xiàn) 淘汰氨基比林 ?曾廣泛用于臨床 ? – 鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似 ? Antipyrine和 Aminophenazone都可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等 ? – 各國(guó)相繼淘汰 NNON發(fā)現(xiàn) 安乃近 1. 在 Aminophenazone的分子中引入 水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉 ，得到安乃近 2. 主要用于解熱 3. 毒性較低，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥 4. 水溶性大 ，可以制成注射劑 NNON SOOO N a +發(fā)現(xiàn) 保泰松 1. 1946年合成具有 3， 5吡唑烷二酮結(jié)構(gòu) 的保泰松 2. 作用類似 氨基比林 3. 解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而 抗炎作用較強(qiáng) 4. 臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng) 5. 毒副作用 較大 – 胃腸道副作用及過敏反應(yīng) – 對(duì)肝臟及血象有不良的影響 NNOO發(fā)現(xiàn) 羥布宗 1961年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)的 代謝物 羥布宗（ Oxyphenbutazone） – 具有消炎抗風(fēng)濕作用 – 毒性低，副作用小 NNO HOO發(fā)現(xiàn)歷程 NNO安 替 比 林p h e n a z o n e氨 基 比 林a m i n o p h e n a z o n e安 乃 近m e t a m i z o l e s o d i u mNNON SOOO N a +NNON安 替 比 林 氨 基 比 林 安 乃 近NNOO保 泰 松p h e n y lb u t a z o n eNNO HOO羥布宗 都具有吡唑酮的結(jié)構(gòu) 酸性 ?3， 5吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的 酸性 有密切關(guān)系 ?二羰基增強(qiáng) 4位的氫原子酸性 ?易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液 N HN HROOH N HN HROO_ + H +N HN HROOH_鑒別 ?酸水解后重排，呈 芳伯胺 反應(yīng)