《藥物設(shè)計(jì)學(xué)》ppt課件-文庫(kù)吧
2024-12-23 19:14 本頁(yè)面
【正文】 （ DR），繼而進(jìn)一步產(chǎn)生相應(yīng)的生物活性。 D R DR E 共價(jià)鍵 ? 作用力最強(qiáng)，難以形成，一旦形成也不易斷裂，藥物產(chǎn)生持久的或不可逆的效應(yīng) ? 主要共價(jià)結(jié)合方式：烷基化作用、?；饔?、磷?；饔? 某些化學(xué)物質(zhì)（藥物、毒等）可以與生物大分子（受體蛋白或酸）不可逆地構(gòu)成共價(jià)鍵，對(duì)酶來(lái)講是不可逆抑制作用。 如：有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑等都屬于此類(lèi)。具有高張力的三元環(huán)或四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類(lèi)也具有類(lèi)似作用。這種作用常常形成長(zhǎng)期的藥理作用劑毒理效應(yīng)，如抗癌藥、抗寄生蟲(chóng)藥、化療藥、抗生素、殺蟲(chóng)劑等。 藥物的主要共價(jià)結(jié)合方式 方式 作用基團(tuán) 藥物示例 烷基化 N氯乙基 正碳離子 氮丙啶基 雙氧乙基 氮芥藥物 環(huán)磷酰胺 甲磺酸乙酯 氮丙啶苯醌 T2毒素 ?；? B內(nèi)酰胺基 氨甲酰基 鄰二甲酸酐基 青霉素 頭孢霉素 毒扁豆堿 斑蝥素 磷?；? 磷?；? 氟磷酸異丙酯 非鍵相互作用 ? 持續(xù)時(shí)間短，利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用 ? 不需要較高的能壘 偶極及 偶極 偶極相互作用 ： 一般酸性藥物的 pKa越小，在生理 pH條件下電離生成陰離子的離子化程度越高。含氨基的堿性藥物的 pKb越大，在生理?xiàng)l件下越易離解為陽(yáng)離子。 偶極及偶極 偶極相互作用 ： 離子 偶極的相互作用一般比離子鍵小的多，且多屬于近程力，鍵能的大小隨兩者之間的距離的增加而迅速降低。另外由于偶極矩是向量，電荷與偶極的取向會(huì)加強(qiáng)或減弱藥物 受體的結(jié)合，影響藥物 受體的作用強(qiáng)度。偶極 偶極的相互作用的大小取決于偶極的大小、他們之間的距離和相互位置。 ： 誘導(dǎo)作用多為吸引作用，強(qiáng)度與兩個(gè)分子間的距離有關(guān)。 ： 是由兩個(gè)負(fù)電性原子對(duì)氫原子的靜電引力學(xué)說(shuō)形成的，是一種特殊形式的偶極 偶極鍵。氫鍵的鍵能比共價(jià)鍵的弱，比范德華力強(qiáng)。氫鍵也可視為靜電作用，但氫鍵具有方向優(yōu)先性。 藥物與受體相互 作用的動(dòng)力學(xué)模型 ? 占領(lǐng)學(xué)說(shuō) ? 誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō) ? 占領(lǐng)活化學(xué)說(shuō) 占領(lǐng)學(xué)說(shuō) 認(rèn)為藥物的 作用強(qiáng)度 與受體被藥物的分子占據(jù)的數(shù)目 成正比， 受體分子被占據(jù)的越多，藥理作用的強(qiáng)度越大。進(jìn)一步發(fā)展為 親和力與內(nèi)在活性學(xué)說(shuō) ，認(rèn)為受體藥物相互作用的分兩步進(jìn)行：首先藥物與受體結(jié)合生成復(fù)合物，藥物的復(fù)合物引發(fā)受體產(chǎn)生內(nèi)在活性。 親和力和內(nèi)在活性都大的藥物為激動(dòng)劑，親和力大而無(wú)內(nèi)在活力者為拮抗劑。激動(dòng)劑與受體結(jié)合并引起受體構(gòu)象的改變，產(chǎn)生生理效 應(yīng)，而拮抗劑不產(chǎn)生構(gòu)象改變，不產(chǎn)生生理效應(yīng)。 因此經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾就可將某些作為激動(dòng)劑的內(nèi)源性活性物質(zhì)改變成拮抗劑。 占領(lǐng)活化學(xué)說(shuō) 該學(xué)說(shuō)認(rèn)為對(duì)同一受體，激動(dòng)劑與抑制劑的區(qū)別為同一分子中的兩個(gè)不同作用點(diǎn)。未被藥物占領(lǐng)的受體有兩種狀態(tài)：非活化態(tài) R和活化態(tài) R*，兩者之間存在 動(dòng)態(tài)平衡 。 激動(dòng)劑 R* 激動(dòng)劑 R* 拮抗劑 R 拮抗劑 R 誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō) ? 是根據(jù)底物與酶相互作用時(shí)，酶的構(gòu)象受底物的影響（誘導(dǎo)）二發(fā)生改變而提出的該理論同時(shí)也適用于同樣是蛋白質(zhì)的受體的作用，與酶類(lèi)似，受體作用部位的蛋白質(zhì)彈性三維實(shí)體具有較大的可塑性，當(dāng) 特定的三維空間結(jié)構(gòu) 的藥物與受體相互接觸時(shí)，由于分子間各種作用力的相互影響，誘導(dǎo) 受體 作用部位的構(gòu)象發(fā)生某些更適應(yīng)與藥物相契合的 可逆性改變 ，同時(shí) 藥物 本身也受受體構(gòu)象的誘作用下 發(fā)生某些變化 ，最終導(dǎo)致二者契合，形成藥物 受體復(fù)合物，引起整個(gè)受體分子構(gòu)象改變，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng) 誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō) 藥物 受體 活性位點(diǎn) 活性產(chǎn)生 結(jié)構(gòu)有所變化 中間過(guò)渡態(tài) 藥物結(jié)構(gòu)的分類(lèi) ? 藥效基團(tuán) 能被受
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