藥物代謝動力學(3)-文庫吧
2024-12-22 08:38 本頁面
【正文】 P DP 可逆平衡 (Reversible equilibrium) 結(jié)合量與 D、 PT和 KD有關(guān) 可飽和性 (Saturable) DP不能通過細胞膜 (~暫時貯存于血液 ) 非特異性和競爭性 (磺胺類 vs甲苯磺丁脲 ) (Nonspecific amp。 petitive) (cf. p9) 12 血腦屏障 (Bloodbrain barrier, BBB) 大分子、脂溶度低者 及 DP不能通過 具有中樞神經(jīng)作用的 藥物其脂溶度一定高 也有載體轉(zhuǎn)運的， eg. DGlc可以通過 炎癥時通透性 ? (eg. penicillin for brain fever) 由毛細血管壁和神經(jīng)膠質(zhì)細胞構(gòu)成 (cf. p9) 13 ? 代謝 /生物轉(zhuǎn)化 (Metabolism/Biotransformation) 部位： 主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚及腎 步驟： 分兩階段 (酶促 )進行 生物轉(zhuǎn)化本質(zhì) … 在體內(nèi)溫和環(huán)境中，藥物經(jīng)由酶促作用形成 極性高而易于排泄 的新化合物 Ⅱ 期反應(yīng) (Phase II) 內(nèi)源性葡糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物 或 Ⅰ 期反應(yīng)形成的新功能基團 共價結(jié)合 成高極性分子 (易被腎臟排泄 ) Ⅰ 期反應(yīng) (Phase I) 經(jīng)由氧化、還原、水解等引入 /暴露 特定的基團如 OH、 NH SH等， 生成極性增高的代謝產(chǎn)物 (大多無活性 ) 14 酶催化反應(yīng)類型 專一性酶催化 具有很強選擇性、活性很高的酶類 膽堿酯酶 (AChE)滅活乙酰膽堿 單胺氧化酶 (MAO)轉(zhuǎn)化單胺類藥物 非專一性酶催化 (cf. Tab. 21) 主要指肝細胞中的微粒體混合功能氧化酶 系統(tǒng) (肝藥酶 )，由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的細胞色素 P450同工酶 (CYP)組成，參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)如藥物的代謝 (phase I) 15 RH2(pare nt drug)P45 0 F e3+O2P45 0 Fe2+RH2RH O H(oxidiz ed produc t)RH2P45 0 F e2+P45 0 F e3+RH2H2OO2flavoprote in(oxidiz ed)flavoprote in(r educe)NADP+NADPH肝藥酶催化反應(yīng)模式 Cytochrome P450 cycle in drug oxidations RH2 + NADPH + H+ + O2 RHOH + NADP+ + H2O 本質(zhì)上是底物 RH2經(jīng)由 單加氧反應(yīng)形成羥化產(chǎn)物，故亦稱為細胞色素 P450單加氧酶系統(tǒng) + H+ 肝藥酶特性 選擇性低，能催化多種藥物轉(zhuǎn)化 變異性較大，常因遺傳、年齡、 營養(yǎng)和疾病等機體狀態(tài)的影響而 存在明顯的個體差異 酶活性易受外界理化因素影響 (cf. Fig. 24) 16 生物轉(zhuǎn)化導(dǎo)致藥理活性改變 滅活 (inactivation) 大多數(shù)藥物在轉(zhuǎn)化后其代謝產(chǎn)物 的藥理活性會減弱或無活性 活化 (activation) 少數(shù)藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后會出現(xiàn)藥理活性， 是為 前體藥物 (Prodrug)，可避免 口服給藥時首過消除對藥物的滅活 原形藥物 (parent drug)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后生成的代謝產(chǎn)物具有多種形式，其藥理作用可能減弱或加強、甚至出現(xiàn)毒性 (轉(zhuǎn)化 ≠解毒 ) 17 ? 排泄 (Excretion) 藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)由排泄 /分泌器官排出體外的過程 排泄途徑 腎臟 (主要 ) 消化道 肺 皮膚 唾液 乳汁等 18 酸性 堿性 (兩種非特異性轉(zhuǎn)運機制 ) 99%的 H20和脂溶性藥
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