藥物代謝動(dòng)力學(xué)(3)-免費(fèi)閱讀
【正文】 僅水、尿素等小分子 (Mr100)水溶性物質(zhì)能通過 除 CNS外，毛細(xì)血 管內(nèi)皮細(xì)胞 (尤其是 腎小球 )對(duì)大多數(shù)血 漿溶質(zhì)均可通透 4 ? 簡(jiǎn)單 /被動(dòng)擴(kuò)散 Simple/Passive diffusion 脂溶性 物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過 特點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物的脂溶度成正比 順濃度差進(jìn)行，不耗能 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa)有關(guān) 5 酸性藥 (Acidic drug): HA ? H+ + A– 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ ? H+ + B 離子障 (ion trapping)： 分子 極性低，疏水， 溶于脂，易通過膜 離子 極性高，親水， 不溶于脂，不易通過 pH和 pKa決定 藥物分子的解離 (指數(shù)相關(guān) cf. p5) HA A+ H+Lipi d m ucosal ba rr i ergas tric ju ic e p H = pla sm a p H = HA A+ H+[ X ] 0 .01 ? [ X ][ X ] 1000 ? [ X ]HA A+ H+w eak aci dnonioniz ed ioniz edpK a= 6 ? 載體轉(zhuǎn)運(yùn) Carriermediated transport 需依賴細(xì)胞膜上的特定載體 涉及載體蛋白的構(gòu)象變化 特異性 (~選擇性 ) 飽和性 競(jìng)爭(zhēng)性 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) Active transport 逆濃度梯度、耗能 eg. GLUT4 (plasma) 易化擴(kuò)散 Facilitated diffusion 順濃度梯度、不耗能 eg. GLUT1 (~permease) 7 二、藥物的體內(nèi)過程 ? 吸收 (Absorption) 從給藥部位進(jìn)入體循環(huán) ⑴ 口服給藥 (Oral ingestion) 吸收部位主要在小腸 停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大 毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富 pH 5~8，對(duì)藥物解離影響較小 藥物經(jīng)由給藥部位進(jìn)入直至排出體外(ADME) 8 Fick擴(kuò)散律 (Fick’ s Law of Diffusion) 流量 = (C1 – C2) ? 面積 ? 通透系數(shù) 厚度 胃腸道各部位的 吸收面大小 (m2) ? 直腸 ? 胃 ~ ? 小腸 100 ? 大腸 ~ 9 不同給藥方式下的血藥濃度變化 氣霧吸入 腹腔注射 舌下含服 直腸灌注 皮膚貼劑 10 ? 分布 (Distribution) 藥物從血液循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝及排泄等部位 脂溶度 局部 pH 和藥物離解度 毛細(xì)血管通透性 組織通透性 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量 (~移動(dòng)載體 ) 血流量和組織大小 血漿蛋白和組織 /細(xì)胞結(jié)合 影響藥物分布的因素 ~體內(nèi)屏障 11 血漿蛋白結(jié)合 (Plasma protein binding) [DP] [PT] KD +[D] [D] D＋ P DP 可逆平衡 (Reversible equilibrium) 結(jié)合量與 D、 PT和 KD有關(guān) 可飽和性 (Saturable) DP不能通過細(xì)胞膜 (~暫時(shí)貯存于血液 ) 非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性 (磺胺類 vs甲苯磺丁脲 ) (Nonspecific amp。h)) CL = Ke ? Vd = c0 ? Vd / AUC = D0 / AUC 取決于肝、腎等器官的清除能力 CLT = CLL + CLK + CLO 肝功能主要影響 脂溶性 藥物的清除 腎功能主要影響 水溶性 藥物的清除 34 ⑶ 表觀分布容積 (Vd) Apparent volume of d
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