【正文】 項目 9 化學式： C14H12O2；分子量： 212． 25；物理性質 ：外觀為白色晶粉末，熔點 116℃。 醫(yī)藥中間體 POTA 是合成二胺體富馬酸鹽的重要原料。 國內、外市場分析 市場預測 CP 和 SP 產(chǎn)品，都是抑制精神類藥品，是治療老年性癡呆癥或帕金森綜合癥藥品的主要原料，全球人類隨著物質生活水平的提高，人口老齡化日益嚴重，尤其在日本、歐美等發(fā)達的西方國家，老齡化的人口患老年性癡呆癥或帕金森綜合癥的機率很高，人們開發(fā)、研究、生產(chǎn)抑制精神類藥品的量在逐年增加，對抑制 精神類藥品的原料或中間體需求量也愈來愈大。市場缺口很大，前景看好。 醫(yī)藥中間體 POTA 是用 于生產(chǎn)藥物 DAF 反丁烯二酸鹽體的主要原料，隨著國產(chǎn)化的提高、下游藥物用量的增加，該中間體的需求量將愈來愈大。目前國內尚無廠家批量生產(chǎn)，因此該產(chǎn)品有著廣闊的市場前景。 仿制藥市場預測分析 根據(jù) 國家經(jīng)貿委提供的資料顯示，到2020年，全世界將有 102 個專利藥陸續(xù)到期。這些專利即將期滿的產(chǎn)品包括 AstraZeneca公司的 Prilosec(奧美拉唑 )、 Merck 公司的 Mevacor(洛伐他汀 )、 Eli Lilly 公司的 Prozac(氟西汀 )、 SceringPlough 公司的 Claritin(氯雷 他定 )、 BMS 公司的 Pravachol(普伐他汀 )和 Pfizer 公司的 Zithromax(阿千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 10 齊霉素 )等暢銷藥品。 而據(jù)美林證券預測，這其中 20 多種銷售額領先的藥品將帶來近500 億美元的市場空間（參見附表）。這些藥品 1999 年在美國市場的銷售達到 213 億美元，其全球市場銷售額合計為 480~510 億美元，這些專利到期藥將大大拓展現(xiàn)有通用名藥物隊伍，對通用名藥物生產(chǎn)企業(yè)而言，是一個難得的機會。 由于受到國情、國力的制約，我國醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)不可能從完全仿制一步跨越到自主創(chuàng)新，仿創(chuàng)結合發(fā)展非專利藥在現(xiàn)階段十分重要。國際上一個新藥的研究開發(fā)費用一般多在上億美元，研創(chuàng)一個全新化學實體，平均費用為 億美元。 2020 年，國際上某些制藥公司開發(fā)一個新藥的費用甚至直逼 9 億美元。然而我國醫(yī)藥行業(yè)中影響較大的華北制藥廠等，一年的研究開發(fā)費只有幾千萬元。 從另外一個角度來看，與專利藥物相比，使用通用名藥在醫(yī)療上成本較低，因此在未來數(shù)十年里，中國人的用藥主體仍將是通用名藥。即使是在西方經(jīng)濟發(fā)達國家，通用名藥占整個藥品市場的份額也相當可觀，美國的比例是４８％，歐盟國家則達到５３％，而且這個比例在逐年增加。再加上專利藥的保護期一般 為 15 到 20 年左右，但其實一種專利藥需要經(jīng)臨床試驗等一系列復雜程序，真正上市時保護期大約只剩六七年，六七年之后，往往正好是此藥物的旺銷期。因此，我國十分重視通用名藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展前景。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 11 附表： 2020 年 2020 年到期的暢銷專利藥品 專利到期年限 藥名 /商品名 主要適應癥 專利持有公司名 1999年美國市場銷售額 （億美元） 2020 奧美拉唑 胃潰瘍 Astra Zeneca 氟西汀 抑郁 Eli Lilly 賴諾普利 高血壓 Astra Zeneca 異維 A酸 結節(jié)性痤瘡 Roche 洛伐他汀 高血脂 Merck 6． 00 2020 氟雷他定 變應性鼻炎 ScheringPlough 27 奧格門汀 細菌感染 SmithKline Beecham 丙酸氟替卡松 哮喘 Glaxo Welle 2b 干擾素 白血病 ScheringPlough 亞胺培南 西司他汀 細菌感染 Merck 2020 鹽酸環(huán)丙沙星 細菌感染 Bayer AG 甲磺酸多沙唑嗪 良性前列腺肥大 Pfizer 丙酸氟替卡松 變應性鼻炎 Glaxo Welle 孟魯司特 哮喘 Merck 5 2020 阿法依泊汀 貧血 Johnsonamp。Johnson 紫杉醇 卵巢癌 BMS 氟康唑 念珠菌病 Pfizer 依諾肝素鈉 深度靜脈血栓 Aventis 醋酸亮丙瑞林 前列腺癌 Tap Holding 卡鉑 卵巢癌 BMS 6． 00 鹽酸安非他酮 抑郁癥 Glaxo Welle 乙型肝炎疫苗 乙型肝炎 SmithKline eecham 奧立司他 肥胖癥 Roche 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 12 2020 辛伐他汀 高血脂癥 Merke 鹽酸帕羅西汀 抑郁癥 SmithKline Beecham 鹽酸舍曲林 抑郁癥 Pfizer 蘭索拉唑 潰瘍 Tap Holding 19 普伐他汀 高血脂 BMS 阿齊霉素 細菌感染 Pfizer 拉米夫定 病毒感染 Glaxo Welle 面對這樣的機會，我國醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)，應該提前跟蹤研究，對仿創(chuàng)結合的工藝、設備、標準擬訂、報批規(guī)則等早做準備，甚至連該產(chǎn)品的原有銷售渠道都提前掌握。只待對方專利期限一到，就可將非專利藥生產(chǎn)上市 ，獲得更大利潤 。 與國內同類相比，本 工程采用新工藝、新技術產(chǎn)出高，工藝流程短，水電汽消耗少，原料價格較低，成本低，具有較強的竟爭力。本次可研以 醫(yī)藥原料藥 CP 的價格為 520 元 /公斤， 醫(yī)藥中間體 SP 的價格為 270 元 /公斤， 醫(yī)藥中間體 POTA 的價格為 700 元 /公斤作為進行 本公司擁有自己固定的外銷渠道和國外銷售網(wǎng)絡，銷路穩(wěn)定，本項目的產(chǎn)品產(chǎn)品全部用于出口。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 13 3. 第三章 產(chǎn)品方案和生產(chǎn)規(guī)模 產(chǎn)品方案的選擇 本項目附加值高、科技含量大，市場前景廣闊。經(jīng)濟效益好，符合國家產(chǎn)業(yè)政策。根據(jù)國內外 市場的需求容量增長趨勢的調查，并充分考慮企業(yè)際情況和發(fā)展規(guī)劃，確定生產(chǎn)方案為原料藥氯丙嗪（ CP）90 噸 /年、中間體 舒必利 （ SP） 15 噸 /年、 中間體 POTA 5 噸 /年。 生產(chǎn)規(guī)模的確定 產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模 通過對上述市場容量的分析和建廠條件的綜合考慮，參考國內外同類醫(yī)藥中間體生產(chǎn)線的規(guī)模，結合工廠技術條件、設計建設水平、原料供應狀況以及規(guī)模的經(jīng)濟性，確定本裝置的建設規(guī)模為原料藥氯丙嗪（ CP） 90 噸 /年、中間體 舒必利 （ SP） 15 噸 /年、 中間體 POTA 5 噸 /年，達到了現(xiàn)代醫(yī)藥中間體生產(chǎn)經(jīng)濟規(guī)模。 產(chǎn)品和副產(chǎn)品的品種、規(guī)格和質量指標 產(chǎn)品技術質量指標 本項目產(chǎn)品本著國內領先、國際先進的原則，立足于高起點、高競爭力，以實現(xiàn)替代進口產(chǎn)品、參與國際市場競爭。因此，本項目產(chǎn)品主要技術質量指標的制定參照了國際先進的同類主流產(chǎn)品的指標，由于產(chǎn)品定位較高，主要技術質量指標與國外先進水平相當，而且目前國內較少有同檔次產(chǎn)品生產(chǎn)，完全可以頂替進口同類產(chǎn)品。 本項目產(chǎn)品主要技術質量指標如下： 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 14 醫(yī)藥中間體 CP：本品為白色一黃色結晶和結晶性的塊，無味或稍有異味；熔點 56－ 62℃；含量≥ ％； HPLC 各雜質（相關雜質Ⅰ ％以下；相關雜質Ⅱ ％以下；相關雜質Ⅲ ％以下；相關雜質Ⅳ ％以下；相關雜質Ⅴ ％以下；總相關雜質％以下）吸光度 (427nm)在 以下，透過率 (600nm)在 ％以上。 醫(yī)藥中間體 SP：外觀為白色或類白色結晶性粉末，熔點 177～180℃；溶狀在 450nm 處的吸光度小于 ；堿度在 ~ 之間；含量大于 ％。 醫(yī)藥中間體 POTA：外觀為白色結晶性粉末，熔點 116℃， HPLC含量 (面積自動積分 )大于 ％ 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 15 4. 第四章 工藝技術方 案 工藝技術方案的選 工藝路線的選擇 此次設計的原料藥及中間體均是專利保護到期的品種，國內的工藝技術尚不完善，本項目所用的工藝技術由 投資方 通過技術轉讓獲得 ，工藝部分僅做簡單闡述，不再深入研究分析。 原料藥氯丙嗪 (CP) 英文名 ： Chlorpromazine 化學名 ： N， N— 二甲基 2氯 — iOH吩噻嗪 — 10 丙胺。 化學式： C17H19ClN2S；分子量： ；物理性質：白色～類白色的結晶或結晶塊，熔點 56～ 62℃ 。 反應機理： 反應式： C17H19ClN2S178。 HCl＋ NaOH C17H19ClN2S＋ NaCl＋ H2o 醫(yī)藥中間體 舒必利（ SP） 英文名 ： Sulpiride Tablets 化學名： N— [甲基 — (1— 乙基 — 2— 吡咯烷基 )]— 2 甲氧基 — 5(氨基磺酰基 )— 苯甲酰胺 化學式： C15H23N3O4S；分子量： ；物理性質：外觀為白色晶體，熔點 177～ 180℃，微溶于乙醇或丙酮，不溶于氯仿和水。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 16 反應機理 縮合反應 C9H11NO5S＋ C7H16N2 C15H23N3O4S＋ CH3OH 成 鹽反應 C15H23N3O4S＋ HCl C15H23N3O4S178。 HCl 精制 C15H23N3O4S178。 HCl ＋ NaOH C15H23N3O4S＋ NaCl＋ H2o 醫(yī)藥中間體 POTA 化學名： 2— 芐基苯甲酸 化學式： C14H12O2；分子量： 212． 25；物理性質：外觀為白色晶粉末，熔點 116℃。 反應機理： 加氫反應 C14H10O2＋ H2 C14H12O2 工藝流程和消耗定額 工藝流程說明 氯丙嗪 原料鹽酸 氯丙嗪 與燒堿溶液反應除去鹽酸，生成粗品氯丙嗪。粗品加丙酮溶解后，滴加水后低溫結晶，離心過濾除去母液得到氯丙嗪精制濕品，送雙錐真空干燥機干燥得到固體氯丙嗪。固體氯丙嗪加入蒸餾釜低溫蒸餾，冷卻結晶得到精制固體氯丙嗪，粉碎后包裝入庫。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 17 本產(chǎn)品的生產(chǎn)為連續(xù)式生產(chǎn)，每批的數(shù)量為 325kg，生產(chǎn) 276個批次，全年生產(chǎn)約 90 噸。 舒必利（ SP） 2— 甲氧基 5氨磺酰苯甲酸甲酯（簡稱氨磺酯）與 N— 乙基 2甲氨基毗咯烷 (簡稱毗咯烷 )在丙三醇 (簡稱甘油 )中進行縮合反應得到 SP 和甲醇，反應物中加入純化水，低溫 冷卻結晶，離心過濾得到粗 SP 濕品，粗 SP 濕品送干燥機干燥脫去水分及部分低沸點有機物。 SP 粗品溶解于甲醇溶液后，滴加入高濃度鹽酸，冷水冷卻結晶，離心過濾得到 SP 鹽酸鹽濕品，將濕品溶解于甲醇后，反應釜中加熱回流。達到要求后冷卻結晶，離心過濾，母液去甲醇回收。將 SP 鹽酸鹽加熱溶解于甲醇中，過濾除雜。再滴加入 30％ KOH 反應除去鹽酸，冷卻結晶，離心過濾，母液去甲醇回收。濕晶體干燥包裝得到成品。 本產(chǎn)品的生產(chǎn)為連續(xù)式生產(chǎn)，每批的數(shù)量為 115kg，生產(chǎn) 131 個批次，全年生產(chǎn)約 15 噸。 中間體 POTA 2— 苯酰苯甲酸 (0BBA)在高壓氫化釜中溶解于異丙醇中，加入5％鈀碳作為加氫催化劑，用氮氣置換后，通入 3MPa 高壓氫氣同時采用導熱油加熱進行加氫反應，反應結束后，冷卻反應液，并過濾除去催化劑和其他固體雜質。溶液經(jīng)加熱蒸餾后冷卻結晶過濾，母液去異丙醇回收，晶體烘干后得成品，包裝入庫。 本產(chǎn)品的生產(chǎn)為連續(xù)性生產(chǎn)，每批的數(shù)量為 200Kg，生產(chǎn) 25 批，千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 18 全年總量為 5 噸。 序號 名稱及規(guī)格 單 位 數(shù)量 備 注 一 原輔料及包裝材料 a 氯丙嗪 1 鹽酸氯丙嗪 噸 /噸產(chǎn)品 2 丙酮 噸 /噸產(chǎn)品 3 抗壞血酸（維Ｃ） 噸 /噸產(chǎn)品 4 氫氧化鈉 噸 /噸產(chǎn)品 25 純化水 噸 /噸產(chǎn)品 32 25kg 包裝 套 /噸產(chǎn)品 含 1%損耗 b 舒必利 1 甲醇 噸 /噸產(chǎn)品 2 吡咯烷 噸 /噸產(chǎn)品 4 氨磺酯 噸 /噸產(chǎn)品 5 甘油 噸 /噸產(chǎn)品 6 鹽酸 噸 /噸產(chǎn)品 7 活性碳 噸 /噸產(chǎn)品 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 19 8 氫氧化鉀 噸 /噸產(chǎn)品 9 純化水 噸 /噸產(chǎn)品 10 25lg 包裝 套 /噸產(chǎn)品 含 1%損耗 c 中間體 POTA 1 OBBA 噸 /噸產(chǎn)品 2 異丙醇 噸 /