【正文】 盒／包），大箱（包／箱） ＿＿ mg＿＿片＿＿板＿＿盒＿＿包＿＿箱／批 （２）物料消耗 項目：小盒，說明書，縮封膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產(chǎn)量等。 （九）成品綜合質(zhì)量（按法定標(biāo)準(zhǔn)全項檢測） 項目：性狀，鑒別，片重差異，崩解時限，水分，含量，細(xì)菌總數(shù)，霉菌數(shù)，大腸桿菌等。 一、概述 （一）基本概念 １ .數(shù)理統(tǒng)計是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué)； ２ .產(chǎn)品質(zhì)量的波動遵循一定的統(tǒng)計規(guī)律； ３ .質(zhì)量控制的重點是控制系統(tǒng)原因所造成的波動。 （二）特點 １ .由局部推斷總體 通過從總體中抽取一部分樣品，進(jìn)行觀測和試驗，對它提供的信息進(jìn)行分析，以推斷總體的某些性質(zhì)，掌握總體的分布規(guī)律。 （三）基本內(nèi)容 數(shù)理統(tǒng)計的基本內(nèi)容歸納為以下三項 １ .統(tǒng)計觀察方法的設(shè)計 結(jié)合統(tǒng)計分析對象，選用適合的統(tǒng)計方法，調(diào)查、收集、整理數(shù)據(jù)； ２ .統(tǒng)計資料的分析 按統(tǒng)計工具規(guī)定的步驟，對數(shù)據(jù)分析，研究它們的統(tǒng)計規(guī)律； ３ .統(tǒng)計規(guī)律的實際應(yīng)用 作出圖表，結(jié)合實際，按照規(guī)律估計對總體作出科學(xué)的判斷，提出改進(jìn)措施。 （四）有關(guān)詞 １ .名詞： （１）總體（母體）－ 指所要研究對象的全體。 （２）個體（樣品）－ 指組成總體的每一個基本單位。 （３）樣本（子樣）－ 從總體中隨機(jī)抽出的一部分樣品。樣本中所含個體的個數(shù)多少，稱樣本的大小。 ３ .抽樣方法：常用的抽樣方法有以下四種 （１）單存隨機(jī)抽樣－數(shù)據(jù)編號或按隨機(jī)數(shù)表等抽樣； （２）系統(tǒng)隨機(jī)抽樣－機(jī)械隨機(jī)抽樣，按一定次序抽樣； （３）分層隨機(jī)抽樣－先歸類分組，再從各組中按比例隨機(jī)抽??；如不同批號、不同設(shè)備、不同人員、不同班次、不同時間等； （４）整群隨機(jī)抽樣－不直接抽個體，先抽一群體，再從群體中抽個體。 ４ .分布 常見的概率分布有正態(tài)分布、二項分布、泊松分布等，其中最常用的是正態(tài)分布。 （２）正態(tài)分布的要領(lǐng) ①正態(tài)分布的位置由平均值 μ決定（見附圖４）； ②標(biāo)準(zhǔn)偏差 σ 決定正態(tài)分布形狀（見附圖５）； ③特性值落在 μ177。 ?1?23?1??? 3?? 1? 二、統(tǒng)計量 統(tǒng)計量是統(tǒng)計學(xué)中極其重要的概念，統(tǒng)計學(xué)中的中心問題之一就是尋找一個適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計量去“代表”或“估計”總體中的未知參數(shù)。 （一）表示中心趨向的統(tǒng)計量 １ .平均值（ ） 各個測量值之和除以測量次數(shù)的商； …………[1] ２ .中位數(shù)（ ） 數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù) （二）表示離散程度的統(tǒng)計量 １ .極差（Ｒ） 一組數(shù)值中最大測量值與最小測量值之差 Ｒ＝Ｘ max－ Xmin XX ?? XinX1 ２ .標(biāo)準(zhǔn)偏差（Ｓ） 所有數(shù)據(jù)對平均值的平均偏離程度。 1)( 2??? ?nXXiS………………[2] 三、統(tǒng)計檢驗 （一）基本概念 １ .誤差 生產(chǎn)或試驗中會有以下兩種不同性質(zhì)的誤差； 隨機(jī)誤差 受偶然因素影響或測試不準(zhǔn)造成； 條件誤差 工藝條件改變造成。 F=n－ 1 如１ 、２ 、３ 、４ 、５數(shù)據(jù)間的關(guān)系式為（１＋２＋３＋４＋５）／５＝３，若已知其中任意四數(shù)，則第五個數(shù)完全被這四個數(shù)所約束，這四個數(shù)對平均值是獨立的，所以數(shù)學(xué)上稱自由度， f ＝５ － １，或 ＝ n－ 1。 在檢驗方法驗證時，可用來消除檢驗人員的操作誤差。 “小概率事件”是在一次觀察中可認(rèn)為基本上不會發(fā)生，通常概率不超過 ~。本節(jié)＜示例二＞混合工序是樣本平均值與總體平均值的檢驗，確認(rèn)無顯著性差異后，再進(jìn)行兩次混合的兩個樣本平均值的檢驗，無顯著性差異方可定為一批。 （２） ∣t∣ 值、Ｐ值與差別的意義（見附表１７） 附表１７ ∣ t∣ 值與概率Ｐ值的關(guān)系 （ 1）示例 ＜示例四＞樣本平均值與總體平均值的檢驗 某藥片標(biāo)準(zhǔn)重為 100毫克，抽 25片分別稱重，檢查壓片機(jī)工作是否正常？ 計算得樣本均數(shù)為 ，標(biāo)準(zhǔn)偏差為 ＝ Ｓ＝ μ０ ＝ 100 n＝ 25 ∣ t∣ 值 Ｐ值 差別的意義 ＜ ( ) Ｐ＞０ .０５ 無顯著意義 ≥ ( ) Ｐ ≤０ .０５ 有顯著意義 ≥ ( ) Ｐ ≤０ .０１ 有非常顯著意義 Xn??n? ①檢驗假設(shè)： μ＝ μ０ ②計算統(tǒng)計量 : ………[4] ③確定概率： Ｐ =25 － 1=24 查 t 值表 (24)=, , P ④判斷結(jié)果 :樣本均數(shù) 100毫克沒有顯著性差別 ,壓片機(jī)工做正常。 XX 12222121 / nnSSXXt ??? 四、控制圖 (一 )概述 隨著 GMP工作的普及與深入，藥品生產(chǎn)驗證工作也在逐步完善和提高，許多企業(yè)對老產(chǎn)品進(jìn)行同步驗證和回顧性驗證時，常常用歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，運用數(shù)理統(tǒng)計手段，從抽取的樣本中得到信息，以此來反映和推斷總體 ,如整個藥品生產(chǎn)全過程的工藝條件是否受控，最終產(chǎn)品質(zhì)量是否穩(wěn)定、可靠等，只要運用準(zhǔn)確，都能得到較滿意的結(jié)果。能正確用好控制圖，不僅能對歷史生產(chǎn)情況有一個系統(tǒng)的了解，而且通過圖形的分析與判斷，對生產(chǎn)過程的隱患能提前引起重視，從而避免出現(xiàn)質(zhì)量問題，并能對現(xiàn)場進(jìn)行質(zhì)量的動態(tài)監(jiān)控。 在現(xiàn)代質(zhì)量管理學(xué)科中，質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變，徹底改變了質(zhì)量控制的內(nèi)涵，即改變了僅僅把產(chǎn)品質(zhì)量特征值與規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比較這種事后把關(guān)的判斷方法，而是辨證地認(rèn)為產(chǎn)品質(zhì)量是受一系列因素影響，并遵循一定的統(tǒng)計規(guī)律在不停的變化所表現(xiàn)出一定的波動規(guī)律。 控制圖是由美國休哈特博士在 1924年首創(chuàng)，也有叫管理圖或休哈特圖，休哈特根據(jù)正態(tài)分布的特點：中間高，兩邊低 ,左右對稱， μ表示分布中心， σ表示分布狀態(tài) ,以數(shù)據(jù)落在各不同區(qū)間的概率等特點創(chuàng)制了控制圖，所以控制圖是由正態(tài)分布演變而來，將正態(tài)分布旋轉(zhuǎn) 90176。即成 (見附圖 6， 7) 附圖６ 正態(tài)分布圖 附圖７ 控制圖 ? SX 3? SX 3?UT?UCL??LT?CLLCL (1)產(chǎn)品質(zhì)量的波動性 影響產(chǎn)品質(zhì)量有多種因素 ,常歸納為人、機(jī)、料、法、環(huán)等五個方面，即使工序處于穩(wěn)定狀態(tài)下，其產(chǎn)品質(zhì)量也不可能完全一樣，這中現(xiàn)象稱為產(chǎn)品質(zhì)量的波動現(xiàn)象。如藥品制劑的重量差異、裝量差異、限度范圍等；另一種是系統(tǒng)原因造成的異常波動，這種波動對產(chǎn)品質(zhì)量影響程度較大，必須查找原因，采取措施，加以消除。 (2) 177。由正態(tài)分布的特征可知 ,產(chǎn)品質(zhì)量特征值在 μ 177。 3σ以外的概率只有 %,統(tǒng)計規(guī)律中稱為“小概率事件” ,可忽略不計 ,即認(rèn)為發(fā)生的可能性很小 ,在工序處于控制狀態(tài)時 ,產(chǎn)品的質(zhì)量分布應(yīng)該全部在 μ 177。 3S以外 ,就可以判斷工序中出現(xiàn)異常 ,應(yīng)找出造成異常的系統(tǒng)原因 ,采取措施 ,使工序恢復(fù)正常 .實踐證明 ,把控制界限定在 μ 177。 X X 控制圖的作用 (1)科學(xué)地反映產(chǎn)品的質(zhì)量動態(tài)和趨勢； (2)對歷史生產(chǎn)情況的系統(tǒng)了解； (3)提前發(fā)現(xiàn)異常隱患 ,體現(xiàn)“預(yù)防為主”的原則； (4)可進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量的動態(tài)監(jiān)控。 3S以外，見附圖 8的 d點，就判斷工序出現(xiàn)異常，即該樣本分布中心偏離，有出現(xiàn)不合格的可能。另一種是生產(chǎn)過程中出現(xiàn)了異常因素，即產(chǎn)品質(zhì)量分布發(fā)生了偏離，屬另一個分布，如附圖８中的Ｂ分布，這種分布產(chǎn)生不合格品較多。 X TL 上述兩種情況有一個共同點，即點子落入警戒區(qū)就引起注意，在生產(chǎn)中查找原因，采取措施，及時改進(jìn)，使點子恢復(fù)到安全區(qū)。 （二）控制圖分類 １ .分類 一般按以下三種方法分 （１）按用途分類 按控制圖在工序質(zhì)量控制中所起的作用和使用目的分類，有以下兩種： ①分析用控制圖 利用控制圖所提供的質(zhì)量信息，配合直方圖或工序能力，分析工序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量的保證程度。 ②控制用控制圖 一般在上述分析用控制圖經(jīng)分析、判斷工序穩(wěn)定后，延長控制線，作現(xiàn)場工序監(jiān)控用。 ②計數(shù)值控制圖 計數(shù)值的數(shù)據(jù)分布為不連續(xù)型分布，根據(jù)計數(shù)值的不同，又分為能滿足二項分布的計數(shù)值控制圖和滿足泊松分布的計點值控制圖。其優(yōu)點是作圖快，能很快判斷工序情況，缺點是精度較差。 （２）Ｘ－Ｒ Ｓ 圖 Ｘ－Ｒ Ｓ 圖與Ｘ圖基本相同，只是計算控制線時，利用Ｒ Ｓ 值可查表獲得。 Ｘ－Ｒ Ｓ 圖的優(yōu)點是能較快判斷工序情況，缺點是因為沒有組內(nèi)極差，精度較差。適用于批量較大、生產(chǎn)穩(wěn)定的工序中，由于其特點明顯，所以是工序控制中最常用的一種。而且，在作圖時，數(shù)據(jù)經(jīng)合理的分組，所以反映問題的代表性強(qiáng)，精度高，檢出力好。 Xx~X （５）Ｘ－ －Ｒ圖 Ｘ－ －Ｒ圖是把Ｘ圖和 －Ｒ圖合起來用，一般用于從時間及費用上考慮不宜抽取多個試樣的工序，如時間較長的化學(xué)分析或破壞性分析試驗等，該圖除具有－Ｒ圖的優(yōu)點外，還可利用Ｘ圖及早發(fā)現(xiàn)異常情況，缺點是計算、作圖較繁。缺點是計算費時，精度不高。 X X （三）作圖步驟 １ .內(nèi)容 控制圖作圖步驟一般包括以下兩部分 （１）數(shù)據(jù)表 記入必要事項與數(shù)據(jù)．包括生產(chǎn)車間、崗位、產(chǎn)品名稱、編號、批號、操作工、控制項目、測試方法、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、測量單位、時間、測試人員以及計算等內(nèi)容。 ２ .步驟 （１）選取控制對象的質(zhì)量特征 根據(jù)質(zhì)量特征性對象的重要性和穩(wěn)定等情況而定。 （２）收集數(shù)據(jù) 不同控制圖需要數(shù)據(jù)數(shù)量不一，收集時注意技術(shù)條件較穩(wěn)定，便于分析（以 －Ｒ圖為例） ①確定數(shù)據(jù)個數(shù)（Ｎ）一般?。危?100； ②確定樣本組數(shù)（Ｋ）將取樣時大致條件相同下的數(shù)據(jù)列為一組，一般?。耍?20~25； ③確定每組樣本大?。?n)確定每組數(shù)據(jù)的多少，一般取 n＝3~5； 如Ｋ＝ 20， n＝ 5，則Ｎ＝ 20 5＝ 100 ④設(shè)計表格，數(shù)據(jù)填表 根據(jù)事先選用的控制圖，設(shè)計好相應(yīng)的表格，取樣后數(shù)據(jù)直接填表。 (5)分析與判斷 通過觀察控制圖圖形、數(shù)據(jù)分布、平均值位置及點子在控制圖上的排列情況等來判斷工序處于何種狀態(tài)。 X (6)與規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比較 觀察、分析是滿足規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)要求。 注 (5)(6)詳細(xì)內(nèi)容見 (四 ) (7)修正控制線進(jìn)行日常監(jiān)控 經(jīng)分析，若判斷工序穩(wěn)定，可延長控制限，進(jìn)行日常工序監(jiān)控；如不理想，可重新收集數(shù)據(jù)或查明原因后，刪除異常數(shù)據(jù)，重新計算、作圖分析，直至正常。 (四 )控制圖的分析與判斷 對某一工序的分析，重點不是畫控制圖 ,而是通過控制圖來正確判斷工序的生產(chǎn)情況，研究控制圖反映出來的質(zhì)量動向，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時，能利用控制圖提供的信息及時查明原因，采取有效措施，加以改進(jìn)。 單惻排列是分布偏向平均值的一邊，在中心線的上惻或下惻，如掌握低限投料、低限裝