臨床藥理24-閱讀頁(yè)
2025-01-15 14:47本頁(yè)面
【正文】 理論指導(dǎo)下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學(xué)治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生。 ? 利用一些新的思路，尋找有效的抗腫瘤藥物，如腫瘤抑制基因替代療法、反義基因治療及生長(zhǎng)抑制劑的研究亦在進(jìn)行中。 腫瘤生物治療主要策略： ? 增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫； ? 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡； ? 抑制腫瘤血管的形成； ? 提高宿主對(duì)腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復(fù)。 1997年美國(guó)上市的利妥昔單抗（ rituximab） 為重組嵌合抗 CD20單克隆抗體，用于治療淋巴瘤，標(biāo)志著單抗已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。 ? 2023年預(yù)計(jì) 50~60個(gè)治療性單抗上市 。 ? 美國(guó)已占全球單抗市場(chǎng) 90%— 一支獨(dú)秀 。 單抗藥物類別 ? 抗腫瘤單抗 ? 拮抗血管生成單抗 — Avastin（ 2023年） ? 抗腫瘤單抗偶聯(lián)物 ? 抗生素與單抗偶聯(lián) — Mylolarg（ 2023年） ?內(nèi)皮因子（ Endoglin）： ? 膜結(jié)合性糖蛋白； ? 腫瘤組織邊緣血管，尤其是新生血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)。 ? 轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生人源化單抗（ 1997年）； ? 核糖體展示技術(shù)（ 1999年） 。通過(guò)酶切方法獲得的 Fab片斷，其分子量相當(dāng)于完整單抗的 1/3，而通過(guò)基因工程技術(shù)制備的單鏈單抗 ScFv， 相當(dāng)于完整單抗的 1/6。 ? 近年發(fā)現(xiàn)抗腫瘤抗生素 Calicheamicin對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性比阿霉素強(qiáng) 1000倍。 ?2023年美國(guó) FDA批準(zhǔn)用于治療免疫髓性白血病的Mylotarg就是單抗與 Calicheamicin的偶聯(lián)物。 ?該抗體的特異性一方面是針對(duì)腫瘤細(xì)胞，另一方面是針對(duì)宿主細(xì)胞上的某些受體。 第六、改變某些氨基酸以增加單抗的親和力 ? 定向誘變可變區(qū)的特定氨基酸，可以提高抗體的親和力，這可通過(guò)分子遺傳手段結(jié)合噬菌體展示文庫(kù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。 ?這種方法一般需耗時(shí) 4~6個(gè)月，抗體的親和力可提高約50倍左右。 第七、抗體導(dǎo)向的酶活化前體藥物技術(shù) ?前體藥物（ Pro— drug） 是指該藥物無(wú)治療活性或僅有較低活性，需在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化為活性型才可顯示藥物活性。在單抗治療中運(yùn)用此策略是將單抗與特定的酶進(jìn)行連接，先注入單抗一酶偶聯(lián)物，間隔一定時(shí)間后再注入前體藥物，使其在靶部位活化以殺傷腫瘤細(xì)胞。 腫瘤治療性疫苗 具有良好前景，目前研究主要集中在： ? 對(duì)腫瘤免疫原的研究，包括尋找新的腫瘤特異性抗原，以及利用基因工程方法制備或改構(gòu)某些腫瘤抗原。 ? 應(yīng)用細(xì)胞因子作為疫苗佐劑可明顯增加疫苗的治療效果，如： GM－ CSF、 CD40L作佐劑，可活化 CTL細(xì)胞。因此用抗原改敏的 DC治療腫瘤被認(rèn)為最具有發(fā)展前景。 ? 腫瘤疫苗主要以誘導(dǎo)細(xì)胞（ Ci） 為主；因此 T細(xì)胞表位預(yù)測(cè)分析在疫苗設(shè)計(jì)中顯得尤為重要。 DC疫苗 ? 腫瘤抗原肽或蛋白體外致敏 DC ? 可產(chǎn)生保護(hù)性抗腫瘤 T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，并引起腫瘤消退，如 PSM— P2肽致敏 DC用于 37例前列腺癌治療， 30%明顯好轉(zhuǎn)。 ? 此法最大的缺點(diǎn)是：細(xì)胞提取物中含有自身抗原，可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。 ? 目前該方法用于個(gè)體化治療，將腫瘤病人的腫瘤細(xì)胞與臍血干細(xì)胞來(lái)源的 DC融合后回輸給腫瘤病人體內(nèi)，具有明顯的抗腫瘤效應(yīng)，臨床有效率可達(dá) 70%以上。 ? 用腫瘤相關(guān)抗原（ TAA） 基因修飾 DC， 導(dǎo)致 T細(xì)胞活化，其誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)效果優(yōu)于抗原肽致敏的DC疫苗。 ? DC永生化技術(shù) : 轉(zhuǎn)染癌基因 —— myc基因 轉(zhuǎn)染病毒基因 —— HPV E7基因 腫瘤治療性疫苗 ? 上市產(chǎn)品：黑色素疫苗（ Corixa公司，加拿大）。 ? 臨床 Ⅰ 期： ? HER/Neu基因蛋白疫苗（ Corixa公司）用于乳腺癌（ 2023年 6月）； ? 質(zhì)粒 DNA疫苗（ Corixa公司），用于肺癌。在近幾年的研究中發(fā)現(xiàn)：僅激活 CD8+ T細(xì)胞不足以產(chǎn)生有效的細(xì)胞免疫，同時(shí)需要 CD4+ T細(xì)胞參與。 ? 第二、疫苗缺乏有效的抗原遞呈。 ? 第三、如何打破機(jī)體免疫耐受。盡管目前通過(guò)采用共刺激分子修飾的疫苗有可能打破機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫耐受，但目前尚缺乏有效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。 ? 隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，腫瘤新靶基因被不斷發(fā)現(xiàn)。 ? 2023年美國(guó)科學(xué)家在胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、多種人類腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種大量存在于細(xì)胞核中的蛋白質(zhì)（ nucleostemin） 及其基因，該基因位于人類 3號(hào)染色體，表達(dá) 550個(gè)氨基酸；目前眾多的科學(xué)家一致認(rèn)為該基因亦是某些腫瘤治療的又一靶基因。它們均涉及到生物醫(yī)藥的重要領(lǐng)域－蛋白質(zhì)表達(dá)與純化技術(shù)，這正是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的關(guān)鍵所在。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時(shí)應(yīng)用的聯(lián)合療法。 ? 藥物和局部治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)和放療。繼而用周期特異性藥物殺死之。待 G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。 ? 從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮，不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。 ? 從抗腫瘤譜考慮，胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1