藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)-閱讀頁(yè)
2025-01-08 19:35本頁(yè)面
【正文】 結(jié)合，是生命活動(dòng)中的一種耦合。 受體應(yīng)具備的特征 ?靈敏性 sensitivity：依靠信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大 ?特異性 specificity: 化學(xué)結(jié)構(gòu)和旋光性 ?飽和性 saturability：量效關(guān)系曲線存在飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象。藥物和受體的結(jié)合形式取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和由此產(chǎn)生的對(duì)受體的 親和力 *（ affinity）， 即藥物和受體相結(jié)合的能力。 KD 是 解離常數(shù) 表示藥物與受體結(jié)合的能力即藥物對(duì) R的親和力（ affinity), 單位為 M KD越大時(shí)，藥物與受體的親和力越小，兩者成反比。 所謂內(nèi)在活性就是藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力， 通常 0≤ α≤1。按內(nèi)在活性大小可分為： 親和力 內(nèi)在活性 α 藥理效應(yīng) 完全 激動(dòng)藥 較強(qiáng) 強(qiáng) α=1 較強(qiáng) 部分 激動(dòng)藥 較強(qiáng) 較弱 α1 較弱 三、作用于受體的藥物分類 （ antagonist）： 2. 能阻斷受體活性的配體稱為拮抗藥，它能與 R結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無(wú)內(nèi)在活性（ α=0）。 ⑴競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥： 與激動(dòng)藥合用時(shí)，能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆的，其效應(yīng)取決于二者的濃度和親和力，由于兩者相互競(jìng)爭(zhēng) R, 所以 降低激動(dòng)藥親和力 ， 但不降低內(nèi)在活性 ，故可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移 ，但最大效能不變。 當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥并用時(shí)， [A2]濃度 的拮抗藥即使 加倍濃度 的激動(dòng)藥僅引起原濃度激動(dòng)藥的反應(yīng)水平，此時(shí) 該拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值即為 pA2。 二態(tài)模型學(xué)說(shuō) ?受體蛋白的互變的構(gòu)型狀態(tài) Ri DRi Ra 完全激動(dòng)劑 部分激動(dòng)劑 拮抗劑 反向激動(dòng)劑 ，信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，效應(yīng)性質(zhì)，受體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列 4類： . G蛋白偶聯(lián)受體 ：這是一個(gè)最龐大的受體家族，Ad、 DA、 5HT、 M膽堿 R都屬于這類 R，均可通過(guò)第二信使分子，才能產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)。 N膽堿受體 3. 具有酪氨酸激酶活性的受體 胰島素受體、表皮生長(zhǎng)因子（ EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ FGF）及某些淋巴因子的 R均屬于此類。 1. 環(huán)磷腺苷（ cAMP） 2. 環(huán)磷鳥(niǎo)苷（ cGMP） 3. 磷脂酰肌醇（ PI） 4. Ca2+ 5. NO D R DR GProtein AC cAMP PKA GC PLA2 cGMP AA PLC Ion Ch K+ DAG IP3 PKG PGs PKC Ca2+ effect ? ? ? ? GTPase Pi GDP G— 蛋白作用示意圖 Mg+ GTP A 激動(dòng)藥 A A 受體 （ 二）受體的調(diào)節(jié) 受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于 動(dòng)態(tài)平衡 狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應(yīng)強(qiáng)度經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。 ⑴激動(dòng)藥特異性脫敏 （ agonistspecific desensifization） ⑵激動(dòng)藥非特異性脫敏 （ agonistnonspecific desenifization） 2. 受體增敏 （ receptor hypersensitization） 與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動(dòng)藥水平降低或 長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗藥 而造成。 向下調(diào)節(jié)（ downregulation）： 具有酪氨酸激酶活性的受體，可被細(xì)胞吞飲而數(shù)目減少，這一現(xiàn)象稱為向下調(diào)節(jié)。如長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺素能受體拮抗藥普奈洛爾時(shí)，由于受體向上調(diào)節(jié)，如突然停藥可致“反跳”現(xiàn)象，這是由于 β R 的敏感性比正常增高所致。（藥代、藥效） 第一節(jié) 藥物因素 、藥效學(xué)的相互作用 、藥代學(xué)的相互作用 第二節(jié) 機(jī)體因素 ?年齡 ?性別 ?遺傳因素（ 1）遺傳多態(tài)性（ 2）藥物反應(yīng)種族差異 ?特異質(zhì)反應(yīng)（ G6PD）缺乏 ?疾病狀態(tài) ?心理因素 —— 安慰劑效應(yīng)：安慰劑（ placebo）一般指由本身沒(méi)有特殊藥理活性的中性物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成的外形似藥的制劑。 ：耐受 tolerance性是機(jī)體連續(xù)多次用藥后反應(yīng)性降低，要達(dá)到原來(lái)的反應(yīng)必須增加劑量。耐藥性 drug resistance是指病原體或者腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化療藥物的敏感性降低也稱抗藥性。分為生理依賴性和精神依賴性
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