【正文】 ，不能提前寫當(dāng)成備忘錄，也不能過后寫當(dāng)成回憶錄，更不能造假記錄。3．按內(nèi)容逐一填寫，不得空格、漏填。與前項(xiàng)相同的空格不得使用“同上、同前或、”代替。不得使用刀片、橡皮及涂改液進(jìn)行涂改，如確需更改時，在錯誤地方畫橫道，保持原字跡清晰可辨，并寫上正確的內(nèi)容及簽名。6．人員簽名應(yīng)寫明全名，填寫日期應(yīng)注明年、月、日不得點(diǎn)點(diǎn)代替。（二）生產(chǎn)記錄的管理1．生產(chǎn)記錄的復(fù)核 生產(chǎn)記錄應(yīng)分別由生產(chǎn)、技術(shù)部門和質(zhì)量部門指定專人進(jìn)行復(fù)核，復(fù)核的內(nèi)容一般包括：配料、投料、稱重過程中的復(fù)核情況；生產(chǎn)各工序檢驗(yàn)記錄；清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；物料平衡的統(tǒng)計計算；各種狀態(tài)標(biāo)志等。（三）崗位操作記錄崗位操作記錄是指執(zhí)行崗位操作法或SOP的記錄。以表格形式記錄時必須按崗位操作法或SOP要點(diǎn)設(shè)計，防止關(guān)鍵操作記錄的遺漏，以充分體現(xiàn)操作過程的受控情況及記錄的可追溯性。 （四）批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄是指每批藥品生產(chǎn)各工序全過程(包括質(zhì)量檢驗(yàn))的完整記錄，可全面反映產(chǎn)品工藝規(guī)程的執(zhí)行情況，且具有生產(chǎn)數(shù)量及質(zhì)量的可追溯性。（五）批包裝記錄批包裝記錄是指每批產(chǎn)品的包裝工序的操作內(nèi)容的記錄。附：批包裝記錄主要內(nèi)容①編號②產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝規(guī)格；③生產(chǎn)批號；④操作開始及完成日期；⑤上一批清場操作記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本)；⑥重要階段操作者和檢查者姓名；⑦待包裝產(chǎn)品的數(shù)量、計劃生產(chǎn)成品量與實(shí)際產(chǎn)成量及說明；⑧包裝過程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名，以及包裝完成后的檢驗(yàn)核對結(jié)果⑨包裝操作過程，包括設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的使用情況；核對人簽名；⑩使用的包裝材料記錄，包括印有批號的標(biāo)簽和使用說明書樣張及產(chǎn)品合格證；⑩領(lǐng)、退料及銷毀記錄及發(fā)放、領(lǐng)用、核對人員的簽名；⑩裝箱記錄，有無并批，并批的批號記錄以及本批的零頭去向；⑩包裝工序負(fù)責(zé)人簽名。 2. 將本批的中間產(chǎn)品、廢棄物、剩余物料及與續(xù)產(chǎn)產(chǎn)品無關(guān)的工藝文件等清離現(xiàn)場， 無遺留物。3. 按清潔SOP清潔生產(chǎn)設(shè)備，做到設(shè)備內(nèi)外無油污、干凈、無物料遺留物，設(shè)備見本 以色。 5. 按清潔SOP清潔地面、墻壁、門窗、天棚、地漏、開關(guān)箱外殼等，做到無積水、無 積塵，無藥液、無粉渣。清場情況清場項(xiàng)目操作要點(diǎn)操 作 者自查記錄物料結(jié)料、剩余物料退料中間產(chǎn)品清點(diǎn)、送規(guī)定地點(diǎn)放置、掛標(biāo)記廢棄物清離現(xiàn)場、置規(guī)定地點(diǎn)工藝文件與續(xù)產(chǎn)產(chǎn)品先關(guān)的，清離現(xiàn)場工具器具沖洗、濕抹或清掃干凈、置規(guī)定處容器管道沖洗、濕抹或清掃干凈、置規(guī)定處生產(chǎn)設(shè)備濕抹或沖洗、見本色，標(biāo)志合符狀態(tài)工作場地清掃、濕抹或濕拖干凈，標(biāo)志合符狀態(tài)潔具清洗干凈、置規(guī)定處干燥班組檢查情況　　　　　　檢查者時間車間（工段）檢查情況　　　　　　 檢查者時間清 場 合 格 證清場班組生產(chǎn)品名批號續(xù)產(chǎn)品名批號簽發(fā)者日期時間三、批檔案批檔案指每一批物料或產(chǎn)品與該批質(zhì)量有關(guān)的各種必要記錄的匯總，產(chǎn)品批檔案的建立有利于產(chǎn)品質(zhì)量的評估以及追溯查考。產(chǎn)品批檔案可由批生產(chǎn)相關(guān)的記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)記錄及成品銷售等相關(guān)記錄組成。每批藥品均編制生產(chǎn)批號。表2—4為批的劃分原則。如采用分次混合，經(jīng)驗(yàn)證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。二、生產(chǎn)批號的編制方法（一）正常批號的編制正常批號是用一組數(shù)字或字母加數(shù)宇來表示。制劑藥品的產(chǎn)品批號一般為年—月—日，原料藥大部分用流水號。返工批號不變，即年—月—日應(yīng)與原先批號的年—月—日相同，只是在原批號后加一代號進(jìn)行區(qū)別。（三）混合批號的編制在生產(chǎn)過程中，因產(chǎn)量等原因可能會出現(xiàn)混料現(xiàn)象，這時混合批號的編制方法為年年—月—日（代號），如200309104/104106（R），表示2003年9月104批至106批共3批混為一個批號。表24批的劃分原則分類批次劃分附注無菌藥品大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多個過濾設(shè)備、多臺灌裝設(shè)備，經(jīng)驗(yàn)證具有同一性能者使用多臺滅菌器，經(jīng)驗(yàn)證確能達(dá)到同一滅菌條件者同一配制批用多臺滅菌器滅菌時，每一滅菌器次可作為一個小批粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺灌裝設(shè)備，經(jīng)驗(yàn)證確有同一性能者凍干粉針劑以同一批藥液，使用同一臺凍干設(shè)備，在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺凍干機(jī)，經(jīng)驗(yàn)證確有同一性能者非無菌藥品固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備，一次混合量所產(chǎn)生的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺壓片機(jī)、填充機(jī)、包衣機(jī)等設(shè)備的，經(jīng)驗(yàn)證確有同一性能者液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所產(chǎn)生的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺灌裝機(jī)的，經(jīng)驗(yàn)證確有同一性能者原料藥連續(xù)生產(chǎn)的原料藥在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的、在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批間隙生產(chǎn)的原料藥由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的、在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可跟蹤的記錄第四節(jié) 驗(yàn)證文件驗(yàn)證文件(Validation Documentation):是有關(guān)驗(yàn)證的信息及其承載媒體,是用數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品工藝能力或某一個操作方法(例清洗方法)是否達(dá)到預(yù)期的效果。驗(yàn)證文件的媒體可以是紙張、計算機(jī)磁盤、光盤或其他電子媒體，照片或標(biāo)準(zhǔn)樣品，或它們的組合。 我國GMP(1998年修訂)第五十九條規(guī)定：“應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對象提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。”第六十條規(guī)定：“驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存?！边@兩條都涉及到在項(xiàng)目驗(yàn)證全過程中所形成的驗(yàn)證文件，前一條重點(diǎn)講步驟，涉及在驗(yàn)證過程中形成的一些文件，后一條重點(diǎn)講驗(yàn)證文件的組成，強(qiáng)調(diào)了驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容。驗(yàn)證文件的審核范圍包括方案批準(zhǔn)、檢查結(jié)果的最終審核和批準(zhǔn)，審核人員通常是專業(yè)技術(shù)人員及有關(guān)部門的負(fù)責(zé)人，如項(xiàng)目部或合適的專業(yè)技術(shù)人員對起草的文件初步審核，對驗(yàn)證內(nèi)容和結(jié)論審核，確保文件準(zhǔn)確可靠；生產(chǎn)部或工程部負(fù)責(zé)人的審核，著重在驗(yàn)證試驗(yàn)的可行性，對驗(yàn)證報告和驗(yàn)證小結(jié)中的建議與結(jié)論的認(rèn)可；質(zhì)量部負(fù)責(zé)人的審核，以保證驗(yàn)證方法、有關(guān)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證實(shí)施過程及結(jié)果符合GMP標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求。清潔是指通過有效的清洗手段將生產(chǎn)設(shè)備中殘留的原輔料、微生物及其代謝產(chǎn)物除去的方法。清潔效果的評價是指使設(shè)備中各種殘留物的總量降低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。對于某一產(chǎn)品和與其相關(guān)的工藝設(shè)備，清潔效果取決于清洗的方法。設(shè)備的清潔必須按照清潔規(guī)程進(jìn)行，清潔規(guī)程必須進(jìn)行驗(yàn)證。第一節(jié) 清潔方法與清潔程序一、 清潔方法清潔工藝設(shè)備通?？煞譃槭止で鍧嵎绞胶妥詣忧鍧嵎绞交騼煞N方式的結(jié)合。（一） 手工清潔方式該方式由操作人員持清潔工具按一定的程序清洗設(shè)備，根據(jù)目測結(jié)果確定清潔程度。手工清潔方式的特征是：清洗前通常需要將設(shè)備進(jìn)行一定程度的拆卸，并轉(zhuǎn)移到專門的清洗場所。（二） 自動清潔方式該方式由專門的清洗裝置按一定的程序自動完成整個清潔過程。某些體積龐大且內(nèi)表面光滑無死角的設(shè)備，殘留的物料易溶于水或某種清潔劑，如注射用水貯罐、大容量注射劑的配制系統(tǒng)大多采用自動或半自動的在線清洗方式。清潔程序的要點(diǎn)如下：1. 拆卸 規(guī)定設(shè)備在清潔前需要拆卸的程度，如制粒機(jī)，大容量注射劑、小容量注射劑的灌裝機(jī)等在清潔前均需要預(yù)先拆卸到一定程度。2. 預(yù)洗 預(yù)洗的目的是除去可見的殘留物料，為清洗和淋洗等操作創(chuàng)造一個基本一致的起始條件。判斷預(yù)洗質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)是目測不易清潔的部位無可見的殘留顆粒。操作程序必須明確規(guī)定清潔劑的名稱、規(guī)格、組成、使用濃度、配制該清潔劑的方法。清洗是溶劑對殘留物的溶解過程，而溶解往往隨溫度的升高而加快，因此，清洗時必須規(guī)定清潔劑的溫度范圍及控制溫度的方法。4. 淋洗 在清洗步驟雖然已除去了大部分殘留物，但設(shè)備上殘留的清潔劑中仍然含水、清潔劑和殘留的物料。為了防止造成新的潛在污染，淋洗水應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的類型選用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水或注射用水。設(shè)備是否需要干燥可根據(jù)具體情況決定，如須暴露保存的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行干燥，如設(shè)備淋洗后要進(jìn)行滅菌處理，或是采用高溫、無菌的注射用水淋洗后并保持密閉的設(shè)備則不一定要進(jìn)行干燥處理。目檢如發(fā)現(xiàn)殘留物，應(yīng)及時采取糾偏措施。8. 裝配 應(yīng)規(guī)定將被拆卸部件重新裝配的各步操作，附以圖表和示意圖以利于操作者理解。三、 清潔劑的選擇原則清潔劑的選擇原則有以下幾點(diǎn)：1. 清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除；2. 清潔劑組成簡單、成分確切，可運(yùn)用一般分析手段檢測清潔劑的殘留情況；3. 清潔廢液有可靠的方法回收或進(jìn)行無害化處理；根據(jù)這些原則，對于水溶性殘留物水是首選的清潔劑，亦可選擇一定濃度的酸、堿溶液，但一般家用清潔劑因其組成不詳細(xì)、質(zhì)量不易控制，因此不宜采用。制訂驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)遇到的關(guān)鍵技術(shù)問題是如何確定最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位、最大允許殘留限度和相應(yīng)的檢測方法。在清潔驗(yàn)證中，可以采取制定最難溶解物質(zhì)的殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)來證明設(shè)備的清潔效果。當(dāng)制劑中存在兩個以上活性成分時，通常將其中最難溶解的成分定為最難清潔物質(zhì)。其中最難溶解的為胱氨酸，僅微溶于熱水，因此可將其確定為最難清潔物質(zhì)。因此從溶解的化學(xué)動力學(xué)與流體力學(xué)的角度評價，以下幾種情況應(yīng)視為最難清潔部位：1. 死角、清潔劑不易接觸的部位，例如，混合攪拌機(jī)中攪拌葉片與軸之間的連接處；2. 管道內(nèi)壓力、流速迅速變化的部位，例如，有歧管或岔管處、管徑由小變大處排氣管等；3. 容易吸附殘留物的部位，例如，內(nèi)表面不光滑處。三、 確定殘留量限度藥品生產(chǎn)中，產(chǎn)品不同使用的工藝設(shè)備亦不同，因此為清潔驗(yàn)證設(shè)立統(tǒng)一的限度標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法顯然是不妥當(dāng)?shù)?。我國制藥企業(yè)可作為清潔驗(yàn)證的內(nèi)控限度標(biāo)準(zhǔn)。其中第③項(xiàng)可作為①、②項(xiàng)限度標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。對液體制劑而言，這就是進(jìn)入下批各瓶產(chǎn)品的殘留物濃度。取10106為殘留物濃度限度的理論依據(jù)是高效液相色譜儀、紫外可見分光光度計、薄層色譜儀等常規(guī)實(shí)驗(yàn)分析儀器的靈敏度一般都能達(dá)到10106以上。（二） 生物學(xué)活性限度：最低日治療劑量的1/1000上述推算過程的前提是殘留物溶解到下批產(chǎn)品后均勻分配到各瓶／片產(chǎn)品中。在這種情況下上述限度就不適用了，必須為這些特殊部位制定特殊的限度。取最低日治療劑量的1/1000為殘留物限度的理論依據(jù)是：不同人群對不同藥物產(chǎn)生活性或副作用的劑量存在個體差異，某些患者即使服用較最低日治療劑量更小的某種藥物仍會產(chǎn)生藥理反應(yīng)。因此高活性、敏感性的藥物宜使用本法確定殘留物限度。雖然這是非常經(jīng)驗(yàn)化的數(shù)據(jù)，與個人的視力、照明、設(shè)備的尺寸形狀和觀察的角度等許多因素有關(guān)，不可能作為定量、半定量的依據(jù)也無法驗(yàn)證，但是目檢最簡單，而且能直觀、定性地評估清潔的程度，有助于發(fā)現(xiàn)已驗(yàn)證的清潔程序在執(zhí)行過程中發(fā)生的偏差，可以作為上述定量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充，對于日常監(jiān)控是有價值的。應(yīng)該看到，清洗過程中和清洗結(jié)束后殘留物以薄膜形式，充分暴露在水分、氧氣和通常較高的溫度下（如需高溫清洗和滅菌），其活性成分的化學(xué)性質(zhì)不很穩(wěn)定，有可能通過化學(xué)反應(yīng)部分轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌镔|(zhì)。另一方面，通過化學(xué)反應(yīng)生成的其它物質(zhì)可能對人體有更大的毒性，則更須嚴(yán)格限制其在后續(xù)成品中的含量。四、確定微生物污染限度微生物污染限度的確定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。又如設(shè)備清洗后存放的時間越長，被微生物污染的機(jī)率就越大，制藥企業(yè)應(yīng)綜合考慮其生產(chǎn)實(shí)際情況自行制定控制微生物污染的限度及清洗后到下次生產(chǎn)的最長貯存期限。一、 擦拭采樣1. 采樣原則擦拭采樣的原則是選擇最難清潔部位采樣，通過驗(yàn)證其殘留物水平來評價整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。2. 擦拭工具常用的擦拭工具為擦拭棒，為一定長度的尼龍或塑料棒，一端纏有不掉纖維的織物，該織物應(yīng)能被擦拭溶劑良好潤濕。用于擦拭和萃取的溶劑可以相同也可不同，一般為水、有機(jī)溶劑或兩者的混合物。4. 擦拭采樣操作規(guī)程（1） 最小采樣面積的確定　每個擦拭采樣面積應(yīng)保證擦拭獲取殘留物的量能用常規(guī)檢測方法檢測。（2） 擦拭采樣軌跡　取用適宜溶劑潤濕的擦拭棒，使棒頭按在采樣表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭采樣表面。（3） 擦拭完成后，將采樣擦拭棒放入試管，并用螺旋蓋旋緊密封，在試管上注明有關(guān)采樣信息。5. 采樣驗(yàn)證采樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證。要求包括采樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率在內(nèi)的綜合回收率不低于50%，體現(xiàn)重現(xiàn)性的多次采樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）不大于20%。擦拭采樣能有效彌補(bǔ)淋洗采樣的缺點(diǎn)，檢驗(yàn)的結(jié)果能直接反應(yīng)出各采樣點(diǎn)的清潔狀況，為優(yōu)化清潔規(guī)程提供依據(jù)。二、 最終淋洗水采樣1. 采樣方法最終淋洗水采樣為大面積采樣方法。對于殘留物難溶于水或干結(jié)在設(shè)備表面時，可采用淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水（用量必須小于最小生產(chǎn)批量），使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后在相應(yīng)位置采樣，其結(jié)果的可靠性要好一些。對淋洗水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平。第四節(jié) 清潔驗(yàn)證方案的實(shí)施與再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證不是驗(yàn)證某一設(shè)備，而是驗(yàn)證某一設(shè)備的清潔規(guī)程。（一） 驗(yàn)證目的驗(yàn)證設(shè)備（或生產(chǎn)線）按清潔規(guī)程進(jìn)行清洗后的清洗效果能否始終達(dá)到預(yù)定要求。清潔規(guī)程應(yīng)明確清潔方法、清潔工具、清潔劑、清潔時間與相應(yīng)的清潔程序、待清潔設(shè)備的結(jié)構(gòu)以及設(shè)備清潔后如何預(yù)防再污染的措施等內(nèi)容。（四） 確定殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)確定殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，確定該限度標(biāo)準(zhǔn)的計算過程和結(jié)果。如選擇擦拭采樣，由于擦拭速度、擦拭軌跡和擦拭力不能有效地控制等原因，樣品采集容易產(chǎn)生較大誤差。確定采樣方法和檢測方法后，必須用示意圖、文字等方法指明采樣點(diǎn)的具體位置和采樣計劃，說明采樣方法、工具、溶劑，主要檢驗(yàn)儀器，采樣方法和檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證情況等。二、 清潔驗(yàn)證方案