【正文】 清潔規(guī)程應(yīng)明確清潔方法、清潔工具、清潔劑、清潔時間與相應(yīng)的清潔程序、待清潔設(shè)備的結(jié)構(gòu)以及設(shè)備清潔后如何預(yù)防再污染的措施等內(nèi)容。5. 采樣驗證采樣過程需經(jīng)過驗證。四、確定微生物污染限度微生物污染限度的確定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。取10106為殘留物濃度限度的理論依據(jù)是高效液相色譜儀、紫外可見分光光度計、薄層色譜儀等常規(guī)實驗分析儀器的靈敏度一般都能達(dá)到10106以上。在清潔驗證中，可以采取制定最難溶解物質(zhì)的殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)來證明設(shè)備的清潔效果。清洗是溶劑對殘留物的溶解過程，而溶解往往隨溫度的升高而加快，因此，清洗時必須規(guī)定清潔劑的溫度范圍及控制溫度的方法。（一） 手工清潔方式該方式由操作人員持清潔工具按一定的程序清洗設(shè)備，根據(jù)目測結(jié)果確定清潔程度?！钡诹畻l規(guī)定：“驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。如采用分次混合，經(jīng)驗證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。附：批包裝記錄主要內(nèi)容①編號②產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝規(guī)格；③生產(chǎn)批號；④操作開始及完成日期；⑤上一批清場操作記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本)；⑥重要階段操作者和檢查者姓名；⑦待包裝產(chǎn)品的數(shù)量、計劃生產(chǎn)成品量與實際產(chǎn)成量及說明；⑧包裝過程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名，以及包裝完成后的檢驗核對結(jié)果⑨包裝操作過程，包括設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的使用情況；核對人簽名；⑩使用的包裝材料記錄，包括印有批號的標(biāo)簽和使用說明書樣張及產(chǎn)品合格證；⑩領(lǐng)、退料及銷毀記錄及發(fā)放、領(lǐng)用、核對人員的簽名；⑩裝箱記錄，有無并批，并批的批號記錄以及本批的零頭去向；⑩包裝工序負(fù)責(zé)人簽名。與前項相同的空格不得使用“同上、同前或、”代替。 3取出潔凈工作褲，穿上，拉正。2在拖鞋架上取出自己的拖鞋脫去家居鞋，穿上拖鞋，家居鞋放入鞋架規(guī)定位置上。一般修訂期限不超過2年，如遇有變動時，應(yīng)及時修訂，修訂稿的起草、審核、批準(zhǔn)程序與制訂時相同。原料藥的工藝規(guī)程應(yīng)按每個產(chǎn)品分別編制，制劑的工藝規(guī)程除可按產(chǎn)品編制外，也可按劑型(或單元操作)編制有關(guān)工藝操作的工藝規(guī)程，闡明生產(chǎn)過程中的共性規(guī)定，再按具體品種的技術(shù)要求寫成產(chǎn)品工藝規(guī)程或產(chǎn)品工藝卡片，或按品種將工藝規(guī)程和崗位操作的內(nèi)容結(jié)合，設(shè)計成工藝規(guī)程、操作要求和生產(chǎn)記錄為一體的產(chǎn)品生產(chǎn)記錄表，作為生產(chǎn)活動和原始記錄的憑證。四、文件的格式與編碼（一）文件的格式（一）文件的格式按照文件制定基本要求，文件應(yīng)有統(tǒng)一的格式，并制定成標(biāo)準(zhǔn)文件，企業(yè)所有起草和修訂文件時必須服從這統(tǒng)一格式標(biāo)準(zhǔn)。文件由起草人修訂，附文件修訂說明。最終所寫文件如只是普通文件，由相應(yīng)職能部門批準(zhǔn)生效，報QA備案；事關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的重要文件由QA負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)生效；文件如涉及全生產(chǎn)線，則需由總工程師或企業(yè)技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)生效。3．掌握文件撰寫基本要求。4．各類文件應(yīng)有統(tǒng)一性，有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期、該文件的使用方法、使用人等，便于文件的查找。制藥企業(yè)建立完備的文件系統(tǒng)，不但可以避免因口頭傳達(dá)指令引起的生產(chǎn)管理失誤，而且能使管理走上程序化、規(guī)范化，使產(chǎn)品質(zhì)量和服務(wù)質(zhì)量有了切實保證。(6) 偏差及措施 總結(jié)驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。驗證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后立項。硬件是指計算機(jī)主機(jī)、外圍設(shè)備（處理機(jī)等）以及相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)備或質(zhì)量控制設(shè)備，軟件是指計算機(jī)的輸入輸出過程和“數(shù)據(jù)處理”過程。2. 生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備包括單機(jī)設(shè)備驗證、生產(chǎn)聯(lián)動線驗證、設(shè)備清洗效果驗證等。驗證所得到的數(shù)據(jù)可用以制訂和修訂設(shè)備操作和維護(hù)保養(yǎng)的規(guī)程。經(jīng)過一定時間的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起來，進(jìn)行統(tǒng)計及趨勢分析。5. 其他部門環(huán)境監(jiān)控、統(tǒng)計、培訓(xùn)、安全等部門的工作也需要進(jìn)行驗證。3. 驗證小組的職責(zé)驗證項目實際上由數(shù)個驗證子項目組成，由數(shù)個驗證組共同實施完成。驗證工作是企業(yè)的一個新型崗位群，企業(yè)專職或兼職從事驗證工作的人員匱乏。(2) 負(fù)責(zé)日常的驗證管理工作，其中包括：日常驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施，日常驗證活動的組織、協(xié)調(diào)。2. 生產(chǎn)部門參與制訂驗證方案，實施驗證，培訓(xùn)考核人員；起草生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程；收集驗證資料、數(shù)據(jù)；會簽驗證報告。如以物料最終混合為例，如果沒有設(shè)定轉(zhuǎn)速，應(yīng)明確設(shè)備型號、轉(zhuǎn)速、混合時間等工藝條件，只有這樣，相應(yīng)批的檢驗結(jié)果才有統(tǒng)計分析價值；4. 生產(chǎn)過程中的工藝變量必須標(biāo)準(zhǔn)化，并始終處于受控狀態(tài)，如原料標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝的潔凈級別、分析方法、微生物控制等。如凈化空調(diào)系統(tǒng)的能力認(rèn)定，可用光散射粒子計數(shù)器來監(jiān)測高效空氣過濾器（HEPA）的泄漏；制藥用水處理系統(tǒng)應(yīng)對原水水質(zhì)、純化水與注射用水的制備過程、貯存及輸送系統(tǒng)進(jìn)行驗證。需要校準(zhǔn)的儀器儀表有：溫度計、濕度計、壓力表、電導(dǎo)儀、定時器、報警裝置等，一些在實驗室里所用的儀器也要校準(zhǔn)，如天平、色譜儀、質(zhì)譜儀、pH儀等。申報產(chǎn)品工藝變更時必須上報產(chǎn)品工藝變更驗證材料，其內(nèi)容包括：1. 產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性；2. 工藝參數(shù)設(shè)計的合理性、準(zhǔn)確性；3. 生產(chǎn)過程控制方法與手段的可靠性；4. 設(shè)施、設(shè)備與物料的適用性。制定驗證總計劃應(yīng)以我國GMP為藍(lán)本、參照歐美國家的GMP制定。 (3) 驗證人員及職責(zé) 說明參加驗證的人員及各自的職責(zé)。建立完善的文件體系是企業(yè)從傳統(tǒng)的人治到符合現(xiàn)代管理精神的法治的變革，藥品生產(chǎn)全過程中的一切行為以文件為準(zhǔn)，所有文件均按照GMP標(biāo)準(zhǔn)建立，從無到有，從不完善到完善。使用的文字應(yīng)確切、易懂、簡練，；指令性的內(nèi)容必須以命令式方法寫出。（一）文件起草人員文件的起草主要由文件使用部門負(fù)責(zé)，文件起草人員必須具備良好的業(yè)務(wù)素質(zhì)，接受過全面的GMP教育，有較強(qiáng)的實踐工作經(jīng)歷，有一定的管理、合作、協(xié)調(diào)能力。編寫時應(yīng)明確最終那個崗位使用此文件。收回的文件，檔案室必須留存1～2份留檔備查，若有必要，質(zhì)量管理部門也可考慮留檔一份，其余在請點(diǎn)數(shù)量后應(yīng)全部銷毀，有監(jiān)銷人并做銷毀記錄?；厥瘴募r應(yīng)按發(fā)放記錄回收，一份也不能少。文件編碼必須考慮到可隨時查詢文件的演變歷史。企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品或崗位的操作需要制訂SOP或崗位操作法，只要能滿足生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求，不強(qiáng)求崗位操作法或SOP的名稱或數(shù)量。范圍凡進(jìn)入100000級潔凈室的人員，包括生產(chǎn)操作人員、維修人員及管理人員。 6走到電熱烘手機(jī)前，伸手掌至烘手機(jī)下8cm10cm地方，電熱烘手機(jī)自動開啟，上下翻動雙手掌，直到雙手掌烘干為止。2．字跡整潔，不得使用鉛筆填寫。附：批生產(chǎn)記錄主要內(nèi)容①編號；②產(chǎn)品名稱、規(guī)格；③生產(chǎn)批號；生產(chǎn)指令；④開始生產(chǎn)日期和時間，各工序半成品及成品完成的日期⑤各工序生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、操作者及檢查員姓名；⑥各工序清場操作記錄，操作者及檢查員姓名；⑦各工序采用的原輔料名稱、規(guī)格、質(zhì)量及數(shù)量；⑧工藝過程各種關(guān)鍵參數(shù)及產(chǎn)出數(shù)量；⑨各工序使用的設(shè)備及使用情況；⑩各工序生產(chǎn)過程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名；⑩各工序的物料平衡及評估和說明；⑩本批產(chǎn)量；⑩本批產(chǎn)品成品檢驗記錄及報告單號碼；⑩對特殊情況的紀(jì)要和注釋；⑩該產(chǎn)品生產(chǎn)負(fù)責(zé)人簽名。批號的劃分一定要具有質(zhì)量的代表性，并可根據(jù)批號查明該批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期和生產(chǎn)記錄，進(jìn)行質(zhì)量追蹤。對于企業(yè)而言，驗證文件作用:是驗證活動的基礎(chǔ)和依據(jù)．同時也是實施驗證的證據(jù)。驗證的目的就是通過化學(xué)和微生物測試的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。3. 清洗 清洗是用清潔劑以一定的操作程序除去設(shè)備上肉眼觀察不到的殘留物。第二節(jié) 清潔驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗證是證實對某一臺確定設(shè)備按清潔程序清潔后是否合格。（一） 分析方法能達(dá)到的靈敏度能力：殘留物濃度限度標(biāo)準(zhǔn)（10106）殘留物濃度限度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于10106。清潔驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)自然失去了意義。在改變擦拭移動方向時翻轉(zhuǎn)擦拭棒，用擦拭棒的另一面進(jìn)行擦拭，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。一、 清潔驗證方案一般包括驗證目的、清潔規(guī)程、建立驗證小組、確定殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)、確定采樣方法及檢驗方法、驗證報告等內(nèi)容。（五） 確定采樣方法及檢驗方法為了能正確評估清潔后污染物的殘留量，選擇合適的采樣方法和正確的檢測方法是非常重要的。采樣驗證程序如下：（1） 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的500mm500mm的平整光潔的板材，一般為不銹鋼板；（2） 在鋼板上劃出400mm400mm的區(qū)域，并每隔100mm劃線，形成16塊100mm100mm的方塊；（3） %的溶液，定量裝入噴霧器；（4） 將約10ml溶液盡量均勻地噴在400400mm的區(qū)域內(nèi)；（5） 根據(jù)實際噴出的溶液量計算單位面積的物質(zhì)量（約1μg／cm2）；（6） 自然干燥或用電吹風(fēng)吹干不銹鋼板；（7） 用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭工具，按前述擦拭采樣操作規(guī)程擦拭鋼板，每擦一個方塊（100cm2）換一根擦拭棒，共擦6～10個方塊；（8） 將擦拭棒分別放入試管中，蓋上試管蓋，加入預(yù)定溶劑10ml，加塞，輕搖試管，并放置10min，使物質(zhì)溶出；（9） 用預(yù)定的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)差。第三節(jié) 采樣與采樣方法的驗證清潔驗證的另一關(guān)鍵技術(shù)難題是采樣與采樣方法的驗證。而在實際生產(chǎn)中，殘留物并不是均勻分布的，可能存在某些特殊表面，如灌封頭，殘留物溶解后并不均勻分散到整個批中，而是全部進(jìn)入一瓶或幾瓶產(chǎn)品中。以復(fù)方18氨基酸注射液為例，它有18種氨基酸，均為活性成分。淋洗是用水對設(shè)備表面進(jìn)行充分沖洗，使殘留物的濃度降至預(yù)定限度以下，自動執(zhí)行淋洗程序（包括壓力、流速、淋洗持續(xù)時間及水溫）較人工淋洗的效果可靠。很多固體制劑的生產(chǎn)設(shè)備如制粒機(jī)、壓片機(jī)、膠囊填充機(jī)，因死角較多或生產(chǎn)的產(chǎn)品易粘結(jié)在設(shè)備表面等情況而難以清潔，大多采用人工清洗方式。 驗證文件的標(biāo)識編碼原則如上已述，有關(guān)驗證文件的編碼標(biāo)識的用詞有：VP：表示驗證方案(validation protocol)IQ：表示安裝確認(rèn)(installation qualification)OQ：表示運(yùn)行確認(rèn)(operational qualification)PQ：表示性能確認(rèn)(performance qualification)PV：表示產(chǎn)品驗證(product validation)或工藝驗證(process validation)GVR：表示驗證總報告(general validation report)P:表示計劃或方案R:表示報告S:表示小結(jié)驗證文件的起草人員通常是驗證組的成員，對驗證文件的準(zhǔn)確與否承擔(dān)直接責(zé)任，包括文件中的數(shù)據(jù)、結(jié)論、陳述及參考標(biāo)準(zhǔn)。不同產(chǎn)品的生產(chǎn)批號的表示方式有所差異，抗生素原料產(chǎn)品批號一般為年—月—流水號（或投料日期），實例如20030614批，即2003年6月第14批生產(chǎn)的產(chǎn)品批號。各狀態(tài)標(biāo)志符合清場 后狀態(tài)。5．品名應(yīng)寫全稱，不得簡寫、或使用英文字頭等代替。6對著鏡子檢查衣領(lǐng)是否已翻好，拉鏈?zhǔn)欠褚牙梁聿?，帽和口罩是否已戴正?2坐著轉(zhuǎn)身180176。 制藥有限公司頒發(fā)部門質(zhì)量管理部題 目進(jìn)入100，000級結(jié)凈區(qū)的更衣標(biāo)準(zhǔn)操作程序操作標(biāo)準(zhǔn)－衛(wèi)生管理制定人180。當(dāng)生產(chǎn)工藝需要變動時，應(yīng)由有關(guān)部門提出書面報告，按制訂程序?qū)徟Р⒂涗洝?修訂255。經(jīng)批準(zhǔn)同意廢除的文件，應(yīng)由QA部門書面通知有關(guān)部門，在分發(fā)此通知的同時，要收回被廢除的文件，使其不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。文件由執(zhí)行責(zé)任人于執(zhí)行日期開始嚴(yán)格遵守執(zhí)行。3．掌握文件制定的要求。6．為了保證文件的嚴(yán)肅與準(zhǔn)確性，文件的制訂、審查、批準(zhǔn)責(zé)任人均應(yīng)在文件上簽字。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件包括了產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、驗證方案等，如藥典規(guī)定的注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三、 設(shè)定驗證合格標(biāo)準(zhǔn)實施驗證必須設(shè)定適當(dāng)?shù)尿炞C合格標(biāo)準(zhǔn)，它是企業(yè)質(zhì)量定位的基礎(chǔ)。不同的驗證對象應(yīng)制定不同的驗證方案，如設(shè)備驗證方案、環(huán)境驗證方案、介質(zhì)確認(rèn)方案、生產(chǎn)過程驗證方案、產(chǎn)品確認(rèn)方案等。”明確闡明了實施驗證的程序。對檢驗方法驗證的內(nèi)容則包括對檢驗用儀器性能試驗、精密度測定、回收率試驗、線性試驗以及排除輔料干擾的選擇性試驗。2. 安裝確認(rèn)　指設(shè)備安裝后進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。再驗證主要包括以下幾方面的驗證：1. 強(qiáng)制性再驗證　指藥品監(jiān)督部門或法規(guī)要求進(jìn)行的驗證。一、 按驗證方式分類（一） 前驗證前驗證是指新產(chǎn)品、新設(shè)備以及新的生產(chǎn)工藝正式投入生產(chǎn)前，按照設(shè)定的驗證方案進(jìn)行的驗證。二、 臨時驗證機(jī)構(gòu)及其職能臨時驗證機(jī)構(gòu)一般是根據(jù)不同的驗證對象而設(shè)立的。第一節(jié) 驗證的組織機(jī)構(gòu)及其職能制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)本企業(yè)的具體情況及驗證的實際需要來確定適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)。1. 驗證指導(dǎo)委員會的職責(zé)驗證指導(dǎo)委員會從宏觀上進(jìn)行領(lǐng)導(dǎo)、在技術(shù)上指導(dǎo)本企業(yè)的驗證工作。在明確設(shè)計或咨詢單位的職責(zé)的同時，制藥企業(yè)應(yīng)該意識到本身在驗證管理中自始至終是組織者和實施者的主體地位。（三） 回顧性驗證回顧性驗證是以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，以證實某一生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。藥品生產(chǎn)過程中的各個工序都可能有不同的廠房要求，例如生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的房間內(nèi)表面是否易于清潔、人流和物流是否避免交叉、工藝設(shè)備與建筑結(jié)合部位縫隙是否密封等都需要進(jìn)行認(rèn)定。（三） 計量驗證計量管理系統(tǒng)是驗證工作不可缺少的重要環(huán)節(jié)，離開了計量和校準(zhǔn)，驗證的可靠性就失去了基礎(chǔ)。6. 物料物料的驗證除確認(rèn)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)對供應(yīng)商的工藝、管理質(zhì)量做出評估及確認(rèn)。3. 回顧性驗證應(yīng)用的條件　回顧性驗證應(yīng)以相對穩(wěn)定的工藝作為它的先決條件。當(dāng)某一系統(tǒng)(項目)的所有驗證活動完成后，應(yīng)同時完成相應(yīng)的驗證報告。企業(yè)的GMP實施細(xì)則是通過各種管理軟件體現(xiàn)出來，軟件是指先進(jìn)可靠的生產(chǎn)工藝、嚴(yán)格的管理制度、文件和質(zhì)量控制，是以文件的形式為依托。企業(yè)在編制文件時應(yīng)能注意以下幾個要求：1．文件應(yīng)具規(guī)范性，文件標(biāo)題應(yīng)明確，能清楚陳述本文件的性質(zhì)，