【正文】 測定、回收率試驗、線性試驗以及排除輔料干擾的選擇性試驗?？梢越Y合產品工藝選用設備運行確認、性能確認方式。對潔凈室所使用的或交替使用的消毒劑也應進行消毒效果驗證。需要校準的儀器儀表有：溫度計、濕度計、壓力表、電導儀、定時器、報警裝置等，一些在實驗室里所用的儀器也要校準，如天平、色譜儀、質譜儀、pH儀等。設備、儀器儀表和測量裝置的準確度是一個變量，這個變量是可以通過校準來加以控制的，驗證意味著控制變量。一般應做梯度試驗和重現性試驗，每一參數重復三次；（2） 對產品物理外觀質量的檢測，如片面色澤、重量差異等；（3） 對產品內在質量的檢測，如含量、溶出度、均勻度、水分含量等；（4） 挑戰(zhàn)性試驗也是一種檢驗方法，是指在正常設定的生產環(huán)境下，設計出運行該設備的最差條件（如壓力、速度等），確認設備的穩(wěn)定性，即在此條件下也能正常運轉，生產出正常產品。4. 性能確認　指通過模擬生產試驗確定設備的適用性。3. 運行確認　為證明設備達到設定要求而進行的運行試驗。2. 安裝確認　指設備安裝后進行的各種系統檢查及技術資料的文件化工作。設備驗證包括四個階段：1. 設計確認　通常指對擬訂購設備的技術指標適用性的認定及對供應廠商的選定。（二） 設備驗證對藥品生產中使用的設備進行驗證，其目的是對這些設備的設計、選型、安裝及運行的準確性和對產品工藝的適應性作出評價。如凈化空調系統的能力認定，可用光散射粒子計數器來監(jiān)測高效空氣過濾器（HEPA）的泄漏；制藥用水處理系統應對原水水質、純化水與注射用水的制備過程、貯存及輸送系統進行驗證。此外，潔凈室空氣潔凈度的確認也是廠房驗證的主要對象。二、 按驗證對象分類（一） 廠房與設施的驗證1. 廠房驗證廠房驗證主要指廠房的性能認定。3. 定期再驗證　指對產品的質量和安全起決定作用的關鍵工藝、關鍵設備，在生產一定周期后進行的驗證。2. 改變性再驗證　指生產過程中由于主客觀原因發(fā)生變更時進行的驗證。再驗證主要包括以下幾方面的驗證：1. 強制性再驗證　指藥品監(jiān)督部門或法規(guī)要求進行的驗證。系統的回顧及趨勢分析常?？梢越沂竟に囘\行的“最差條件”，預示可能的“故障”前景。例如在移植一個現成的限菌制劑時，如已有一定的生產類似產品的經驗，則可以以同步驗證作為起點，運行一段時間，然后轉入回顧性驗證階段。如以物料最終混合為例，如果沒有設定轉速，應明確設備型號、轉速、混合時間等工藝條件，只有這樣，相應批的檢驗結果才有統計分析價值；4. 生產過程中的工藝變量必須標準化，并始終處于受控狀態(tài)，如原料標準、生產工藝的潔凈級別、分析方法、微生物控制等。同前驗證的幾個批或一個短時間運行獲得的數據相比，回顧性驗證積累的資料比較豐富，從對大量歷史數據的回顧分析可以看出工藝控制的狀況，因而可靠性也更好。如泡騰片的生產往往需要環(huán)境相對濕度低于20％，此時，空調凈化系統是否符合環(huán)境設定的要求，可以選擇同步驗證的方式。表1－1列舉了不同制劑關鍵工序的質量特性，前驗證時可根據這些質量特性制訂相關的驗證方案。例如，最終滅菌產品生產中所采用的濕熱滅菌工藝、干熱滅菌工藝以及除菌過濾工藝，無菌操作產品生產中采用的灌裝系統在線滅菌程序應當前驗證。一、 按驗證方式分類（一） 前驗證前驗證是指新產品、新設備以及新的生產工藝正式投入生產前，按照設定的驗證方案進行的驗證。如環(huán)境監(jiān)控部門負責監(jiān)控廠區(qū)環(huán)境空氣、水源的質量，而質量保證部門負責潔凈室（區(qū)）的微粒與微生物的監(jiān)控等。4. 研究開發(fā)部門對一個開發(fā)的新產品，確定待驗證的工藝條件、標準、限度及檢測方法；起草新產品、新工藝的驗證方案；指導生產部門完成首批產品驗證等。2. 生產部門參與制訂驗證方案，實施驗證，培訓考核人員；起草生產有關規(guī)程；收集驗證資料、數據；會簽驗證報告。四、 制藥企業(yè)各部門在驗證中的職責制藥企業(yè)內各主要職能部門在驗證中的職責簡要概括如下。他們的職責是：1. 提供技術方面的咨詢服務；2. 提供驗證方案的草案；3. 協助制藥企業(yè)實施驗證；4. 保證項目達到基本的設計要求。臨時驗證機構的職能可概括為：制訂并審核驗證方案、落實驗證實施計劃、組織員工技術培訓，協調企業(yè)各部門完成各自的驗證計劃。又如常規(guī)生產中的故障調查及分析也是由兼職驗證機構組織實施完成的。二、 臨時驗證機構及其職能臨時驗證機構一般是根據不同的驗證對象而設立的。不同的驗證小組按照經過批準的驗證方案，承擔不同的子系統或設備的驗證實施、驗證資料收集工作。(4) 驗證文檔管理。(2) 負責日常的驗證管理工作，其中包括：日常驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施，日常驗證活動的組織、協調。主要負責驗證的總體策劃與協調、驗證文件的審核批準，并為驗證提供足夠的資源。驗證項目的具體實施通常由若干驗證小組承擔，組長一般由驗證部經理指定驗證部的某一成員擔任，其他組員則來自驗證對象的使用部門。在廠一級可組成由各部門負責人參加的驗證指導委員會，下設一個常設的職能部門來負責驗證管理。對于一個新建制藥企業(yè)或者一個大型技術改造項目，驗證工作的目的是確立生產及質量管理的運行標準，有大量的驗證工作須在較短時間內完成，因此，就需要成立一個臨時性的兼職驗證組織機構。第一節(jié) 驗證的組織機構及其職能制藥企業(yè)應根據本企業(yè)的具體情況及驗證的實際需要來確定適當的組織機構。為了有序地開展驗證工作，必須實施有效的驗證管理。第一講 驗證基本知識驗證是一個涉及藥品生產全過程的質量活動，驗證工作是質量保證的基礎工作和常規(guī)工作，是質量管理行政部門的一項常規(guī)管理工作。驗證工作是企業(yè)的一個新型崗位群，企業(yè)專職或兼職從事驗證工作的人員匱乏。制藥企業(yè)的驗證管理包括確定適當的驗證組織機構，設定各級組織機構的職能，選擇必需的驗證對象，建立實施驗證的基本程序以及驗證文件的形成、歸檔，通過驗證管理，掌握驗證工作的科學規(guī)律。一個已運行多年的制藥企業(yè)，其藥品生產及質量管理全過程均建立有明確的“運行標準”，驗證工作的重點是考核“運行標準”制訂的合理性及有效性，一般由常設的驗證職能機構來完成。一、 常設驗證機構及其職能制藥企業(yè)的驗證需要協調各職能部門的活動，通常由分管生產、技術、質量管理的企業(yè)負責人或總工程師分管驗證工作。主管驗證的負責人應有一定驗證管理經驗，對實施GMP驗證負責；驗證部的工作人員應由生產、技術、質量、工程或其它專業(yè)技術人員組成。1. 驗證指導委員會的職責驗證指導委員會從宏觀上進行領導、在技術上指導本企業(yè)的驗證工作。2. 驗證管理部門的職責(1) 負責驗證管理及操作規(guī)程的制訂與修訂。(3) 參加企業(yè)新建和改進項目的驗證及新產品生產工藝的驗證。3. 驗證小組的職責驗證項目實際上由數個驗證子項目組成，由數個驗證組共同實施完成。例如，制藥用水處理系統各項目的驗證則由設備驗證小組、工藝驗證小組等共同實施完成。如對一個大型的技術改造項目，有大量的驗證工作須在較短時間內完成，就需要成立一個臨時性的兼職驗證組織機構。臨時驗證機構可稱為驗證領導小組，在人員安排上，主任委員由生產副總經理或總工程師來擔任，常設驗證機構兼驗證辦公室工作，而驗證管理部門的負責人兼秘書長，設計或咨詢單位的專家為顧問，驗證領導小組的成員由各車間主任、工程部主管、倉儲部主管以及質量管理部負責人組成。三、 設計咨詢單位及其職責制藥企業(yè)在新建或技改項目上，聘請設計或咨詢單位的資深專家作為工藝驗證顧問也是可取的形式，他們在制定和協作實施驗證方案時比較切合實際。在明確設計或咨詢單位的職責的同時，制藥企業(yè)應該意識到本身在驗證管理中自始至終是組織者和實施者的主體地位。1. 質量管理部門制定驗證總計劃、起草驗證方案、檢驗方法驗證、取樣與檢驗、環(huán)境監(jiān)測、結果評價、驗證報告、驗證文件管理。3. 工程部門確定設備標準、限度、能力和維護保養(yǎng)要求，提供設備操作、維護保養(yǎng)方面的培訓，提供設備安裝及驗證的技術服務。5. 其他部門環(huán)境監(jiān)控、統計、培訓、安全等部門的工作也需要進行驗證。第二節(jié)　　驗證的分類為了研究和認證方便，驗證一般按驗證方式或按驗證對象進行分類。前驗證的目標主要是考察并確認設備、工藝的重現性及可靠性，一般適用于產品要求高，單靠生產控制及成品檢查不足以確保重現性及產品質量的生產過程。此外，產品的重要生產工序也需要前驗證。表1－1　　不同制劑關鍵工序的質量特性質量特性劑型無菌性限菌性含量均一性溶出性最終滅菌制劑滅菌工序配制工序灌裝工序無菌操作制劑除菌過濾工序無菌灌裝工序冷凍干燥工序除菌過濾工序無菌灌裝工序冷凍干燥工序固體制劑生產過程混合工序制粒工序壓片工序包裝工序制粒工序壓片工序液體制劑生產過程配制工序灌裝工序軟膏劑、栓劑生產過程配制工序灌裝工序（二） 同步驗證同步驗證是指在生產中運行某項工藝的同時進行的驗證，實際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產，同步驗證既可獲得合格產品又可得到證明“工藝重現性及可靠性”的數據。（三） 回顧性驗證回顧性驗證是以歷史數據的統計分析為基礎，以證實某一生產工藝條件適用性的驗證?；仡櫺则炞C應具備以下條件：1. 一般應有20～30批符合要求的數據；2. 檢驗方法應經過驗證，檢驗結果應當定量化以供統計分析；3. 批生產記錄應有明確的工藝條件。同步驗證、回顧性驗證一般用于限菌制劑（如片劑、膠囊劑）生產工藝的驗證，二者通?？山Y合使用。經過一定時間的正常生產后，將生產中的各種數據匯總起來，進行統計及趨勢分析。（四） 再驗證所謂再驗證，系指經過驗證的一項生產工藝、一個系統、一臺設備或者一種原材料，在使用一個階段以后而進行的證明其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生飄移的驗證工作。如無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗。如原料質量標準的改變、產品包裝形式的改變、工藝參數或工藝路線的改變、設備的改變等。如無菌藥品生產過程中使用的滅菌設備、關鍵潔凈區(qū)的空調凈化系統等。藥品生產過程中的各個工序都可能有不同的廠房要求，例如生產無菌產品的房間內表面是否易于清潔、人流和物流是否避免交叉、工藝設備與建筑結合部位縫隙是否密封等都需要進行認定。2. 公用設施驗證公用設施驗證的重點是凈化空調系統、工藝用水系統。此外，惰性氣體、壓縮空氣等也需要進行驗證。驗證所得到的數據可用以制訂和修訂設備操作和維護保養(yǎng)的規(guī)程。該階段應考察設備的性能、材質、結構、設備配置的標準化程度以及是否便于維修保養(yǎng)等內容。安裝確認的主要內容包括對設備計量及性能參數、安裝環(huán)境及安裝過程進行確認。運行試驗過程中應考察標準操作規(guī)程草案是否適用、設備運行參數的波動情況、設備運行的穩(wěn)定情況、儀表的可靠性等。在這個驗證階段，考慮因素有：（1） 驗證批次可依據產品及設備的特點確定。（三） 計量驗證計量管理系統是驗證工作不可缺少的重要環(huán)節(jié)，離開了計量和校準，驗證的可靠性就失去了基礎。在日常生產活動中，計量和校準又是過程受控的重要保證因素。（四） 生產過程驗證1. 生產環(huán)境生產環(huán)境的驗證應按生產要求的潔凈級別對室內空氣中的塵粒和微生物含量、溫度、濕度、換氣次數等進行監(jiān)測。2. 生產設備生產設備包括單機設備驗證、生產聯動線驗證、設備清洗效果驗證等。3. 質量控制方法質量控制方法的驗證內容包括產品的規(guī)格標準和檢驗方法的確定。只有采用通過鑒定的可靠的質量控制方法檢驗才能證明生產過程的有效性和重現性。驗證的工藝條件要模擬實際生產中可能遇到的條件（包括最差條件），如混合、制粒工藝的濕度條件、大容量注射劑灌裝工藝的潔凈度條件等。5. 清洗工藝清洗工藝驗證是指清洗工藝對設備或工具清洗有效性的驗證。6. 物料物料的驗證除確認物料質量標準應符合法定標準及企業(yè)內控標準外，還應對供應商的工藝、管理質量做出評估及確認。產品工藝變更，尤其重大生產工藝變更時必須取得藥品監(jiān)督管理部門的批準。（六） 計算機系統的驗證計算機系統的驗證，是指用于控制生產過程、監(jiān)控質量的數據系統驗證，驗證目的是證實該系統運行的可靠性和重現性。硬件是指計算機主機、外圍設備（處理機等）以及相關的生產設備或質量控制設備，軟件是指計算機的輸入輸出過程和“數據處理”過程。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。一、 實施驗證的必要條件1. 企業(yè)必須具備GMP基本條件　藥品質量管理的實踐證明，GMP是保證藥品質量最基本的管理標準。因此，GMP是實施驗證的必要條件，也就是說，不具備GMP基本條件的制藥企業(yè)無法進行有效的驗證。因此，滅菌工藝、無菌灌裝工藝驗證必須按前驗證的要求做，而不能采用成品無菌檢查的結果來反證滅菌工藝和無菌灌裝工藝的可靠性。3. 回顧性驗證應用的條件　回顧性驗證應以相對穩(wěn)定的工藝作為它的先決條件。二、 驗證的基本程序1. 制定驗證總計劃制藥企業(yè)的驗證總計劃是指導一個項目或某個新建工廠進行驗證的綱領性文件。驗證總計劃應由驗證指導委員會制定，其內容一般包括驗證對象、驗證目標及合格標準、組織機構及其職責、相關驗證文件(如廠房驗證指南、制藥用水系統驗證指南、濕熱滅菌程序驗證指南等)、驗證進度計劃等。驗證總負責人批準后立項。另一種方式是由提出驗證項目的部門起草，由質量保證部門及項目相關部門會簽。驗證方案的內容有驗證范圍、驗證目的、實施驗證的人員、測試方法、實施驗證所需要的條件（人員、設備、儀器、物資等）、合格標準、漏項和偏差等。驗證小組應嚴格按驗證方案分工實施，驗證的原始記錄應及時、清晰并有適當的說明。漏項應作為驗證的原始記錄在記錄中詳細說明，并作為驗證方案的附件，附在驗證報告中。當某一系統(項目)的所有驗證活動完成后，應同時完成相應的驗證報告。 (2) 驗證文件 將相關的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引。(4) 該驗證方案依據的合格標準 說明該驗證方案依據的參考資料，如藥典標準或通用標準(如潔凈區(qū)的級別)，應注明標準的出處。(6) 偏差及措施 總結驗證實施過程中所發(fā)現的偏差情況以及所采取的措施。(7