drugdesign蔣學(xué)華、王凌四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥-閱讀頁(yè)
2025-07-30 18:27本頁(yè)面
【正文】 ——親脂性 考慮到不同 pH條件下化合物的存在狀態(tài)不同，引入了 logD來(lái)描述所有存在形式的化合物在油相與水相的分配平衡。 平行人工膜的膜透過(guò)性測(cè)量法（ PAMPA）： 以脂質(zhì)人工膜替代單層細(xì)胞膜，用 UV平板讀數(shù)器測(cè)量濃度。因此，在發(fā)現(xiàn)階段研究化合物膜透過(guò)性的合理方案是先采用 PAMPA高通量測(cè)定被動(dòng)擴(kuò)散能力，再對(duì)選中的化合物用 Caco2細(xì)胞研究透膜機(jī)制。 類藥性及其測(cè)量方法 1 2 3 4 藥物理化性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 類藥性及其測(cè)量方法 類藥性預(yù)測(cè)方法 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 結(jié)構(gòu)特征分析法 結(jié)構(gòu)特征分析法主要用于研究分子結(jié)構(gòu)中是否具有藥物分子常有的結(jié)構(gòu)片段。當(dāng)只考慮分子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)時(shí)，用 32個(gè)結(jié)構(gòu)片段就可描述其中的半數(shù)藥物；當(dāng)考慮了原子類型、雜化作用和鍵級(jí)信息時(shí)，僅用 42個(gè)結(jié)構(gòu)片段就可以描述其中四分之一的藥物；這表明少數(shù)幾個(gè)結(jié)構(gòu)片段普遍存在于結(jié)構(gòu)具有多樣性的藥物分子結(jié)構(gòu)中。 通過(guò)對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)中各種取代基出現(xiàn)的頻率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)非芳香雜環(huán)出現(xiàn)的頻率是芳香雜環(huán)的兩倍，最常出現(xiàn)的功能團(tuán)是脂肪叔胺、醇羥基和酰胺基 …… 這些信息都將有助于類藥組合化學(xué)庫(kù)的設(shè)計(jì)。 當(dāng)符合上述任意兩個(gè)或兩個(gè)以上條件時(shí)，化合物出現(xiàn)口服生物利用度差或代謝分布差的可能性就很大（大于 90%）。上述規(guī)則僅適用于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的情況，對(duì)于抗生素、抗真菌藥、維生素及強(qiáng)心苷等具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特征的藥物則不適用。應(yīng)用訓(xùn)練后的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)CMC數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物的類藥性，其正確率為 90%，而預(yù)測(cè) ACD數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物類藥性的錯(cuò)誤率為 10%。 類藥性預(yù)測(cè)方法 ——神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 1 2 3 4 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 類藥性及其測(cè)量方法 類藥性預(yù)測(cè)方法 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中引入穩(wěn)定性基團(tuán)，發(fā)揮空間位阻作用，降低與代謝酶有效結(jié)合。美托洛爾（ metoprolol）的對(duì)位甲氧乙基取代基是代謝的主要位置。倍他洛爾（ betaxolol）中的環(huán)丙基不但因其空間位阻能有效阻止與代謝酶的結(jié)合，而且和其他烷基相比更難發(fā)生氫取代反應(yīng)。 相對(duì)于中性和酸性藥物而言，分子中增加堿性中心能夠增加分布容積。 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 —— 優(yōu)化分布容積 固體分散體（ Solid Dispersion） 包合物（ Inclusion Compounds） 微乳（ Microemulsions） 乳劑（ Emulsion） 微粒（ Microparticles） 微囊（ Microcapsules） 微球（ Microspheres） 納米粒（ Nanoparticles） 納米球（ Nanospheres） 納米囊（ Nanocapsules） 脂質(zhì)體（ Liposomes） …… 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 ——制劑方法 生物藥劑學(xué)分類法（ BCS） 類型 溶解度 滲透性 注 釋 Ⅰ 高 高 溶解好且易于吸收，對(duì)速釋藥物不存在生物利用度問(wèn)題 Ⅱ 低 高 溶解度受到限制，但能很好吸收，生物利用度受到劑型和釋藥速度的控制。 Ⅳ 低 低 溶解和透膜都限制藥物吸收，難以形成藥品來(lái)提供穩(wěn)定的生物利用度。 ?滲透性 高滲透性藥物是指在沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有 90%以上的藥物被吸收。獲得藥物滲透性的最佳和最可靠的方法是測(cè)定其絕對(duì)生物利用度，如絕對(duì)生物利用度大于 90%即可歸類為高滲透性。微囊或微球統(tǒng)稱為 微粒（ Microparticles）。 微囊化： 制備微囊與微球的過(guò)程稱為微型包囊術(shù)（ Microencapsulation）。納米囊屬藥庫(kù)膜殼型，由聚合材料外殼和液狀核構(gòu)成，藥物主要溶解在液狀核中，這種納米囊主要適于包裹脂溶性藥物。均可分散在水中形成近似膠體溶液。 藥物的 ADME/T過(guò)程影響著藥物研究開(kāi)發(fā)的成功與否。 在藥物研究開(kāi)發(fā)的早期就關(guān)注藥物的 ADME/T過(guò)程，產(chǎn)生和發(fā)展了基于性質(zhì)的藥物設(shè)
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