【正文】 drecolomab [ Panorex 。該物質(zhì)不進(jìn)入血循環(huán) ,其功能還不太清楚,但被認(rèn)為與細(xì)胞粘附有關(guān)。在體外,1721A 作用于人單核細(xì)胞產(chǎn)生 ADCC 作用。人抗鼠抗體(Ab2) 中的一些與 1721 鼠抗體(Ab1) 的基因型起反應(yīng)。Ab3 實際上是內(nèi)源性人類抗體,與 Ab1 一樣有相同抗腫瘤抗原反應(yīng)。對 1721A 在 80 年代初期廣泛進(jìn)行了臨床試驗。應(yīng)用放射性標(biāo)記抗體和免疫組化分析證明 1721A 可被腫瘤攝取。于 1990～1992 年間在德國進(jìn)行的一項多中心隨機性輔助治療結(jié)果發(fā)表以后,1721A 的抗癌前景發(fā)生了改變。189 例被隨機分為觀察組 (90 例) 或術(shù)后應(yīng)用 1721A 500mg 靜注, 然后 100mg 靜注,每月 1 次共 4 月(99 例) 。中位隨訪 5 年,在無病生存和總生存方面有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。在這些關(guān)鍵指標(biāo)上提高的重要性可與在美國進(jìn)行的 52 氟尿嘧啶(5Fu) + 左旋咪唑的試驗作為結(jié)腸癌輔助治療方案相媲美。1721A 在德國于 1994 年被批準(zhǔn)用于治療 Duke’sC 期結(jié)直腸癌?？贵w劑量和方法與德國的試驗一樣。目前還正在研究1721A 聯(lián)合化療和放療治療 Duke’s B 和 C 期直腸癌。然而,許多其他單抗(結(jié)合和非結(jié)合) 也正在不同的臨床試驗階段中得到驗證。三．行業(yè)發(fā)展及上市公司1．治療性抗體發(fā)展歷程和事件1975 年，單克隆抗體雜交瘤技術(shù)宣告誕生；1981 年，應(yīng)用抗體治療淋巴瘤取得成功；1986 年，美國 FDA 批準(zhǔn)全球第一個治療性鼠源性單克隆抗體 OKT3 上市，由此拉開了單抗藥物治療疾病的序幕；1988 年，單克隆抗體用于腫瘤治療效果不佳；1993 年，內(nèi)毒素單克隆抗體適用于治療敗血癥性休克失敗；1997 年，賽尼哌（Zenapax）作為第一個人源化單抗于投放市場；1998 年，單克隆抗體進(jìn)入大量審批上市階段；1999 年，我國最早上市的單抗是武漢生物制品研究所生產(chǎn)的 T 淋巴細(xì)胞 CD3 抗原單抗；2022 年，修美樂（Humira）作為全球第一個全人源化抗體于上市；2022 年，國內(nèi)單抗藥物領(lǐng)軍企業(yè)中信國健研發(fā)的重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普）上市；截止到 2022 年 5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)上市了 45 個單抗治療性藥物。隨著單抗技術(shù)的進(jìn)步，可能存在免疫排斥反應(yīng)的鼠源性抗體產(chǎn)品逐步減少，而人源化和完全人源化抗體產(chǎn)品卻逐年增多，這反映出單抗產(chǎn)品不僅有數(shù)量的提高，而且有質(zhì)量的提升。專家看好單抗藥物石明博士 上海申銀萬國證券研究所醫(yī)藥行業(yè)分析師 未來幾年國內(nèi)單抗藥有望實現(xiàn)爆發(fā)式增長，增長率預(yù)計超過 50%，10 年后，國內(nèi)市場規(guī)模有望達(dá)到目前國際水平。現(xiàn)階段我國單抗發(fā)展的重點是，防治惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、艾滋病以及免疫缺陷等疾病的抗體藥物；抗體人源化及人源抗體等。單克隆抗體平均９億美元的研發(fā)費，研發(fā)周期長達(dá) 810 年，但一旦上市能為廠家?guī)碡S厚回報。 以羅氏旗下三支單抗赫賽?。℉erceptin）和美羅華（Mabthera）、阿瓦斯汀為例，每種藥物每月費用為 3000～4500 美元，單個病人年度費用高達(dá) 5 萬美元，年銷售額達(dá)到 5060 億美元。所以現(xiàn)在全世界都想進(jìn)入這個領(lǐng)域，甚至連做半導(dǎo)體的韓國三星集團也已經(jīng)開始做抗體藥物。在銷售類藥品前十名中，單抗類藥品占 50%，單品種銷售超過 50 億元。中國已擁有上海、北京、西安三個研發(fā)中心，但與美國相比還有一定的距離。強生公司早在 1999 年就收購了 Centocor，獲得了其單抗技術(shù)平臺；安進(jìn)于2022 年收購了 Immunex；禮來于 2022 年收購了 Imclone；羅氏在早期就控股基因泰克公司，在基因泰克因生物制品大獲成功后，羅氏更是斥資 468 億美金收購了基因泰克剩余的股份，不斷的并購表明單抗藥物產(chǎn)業(yè)正在吸引越來越多的投資。中投顧問發(fā)布的《20222022 年中國生物制藥行業(yè)投資分析及前景預(yù)測報告》顯示，長期以來單克隆抗體技術(shù)都被發(fā)達(dá)國家所壟斷，目前歐美發(fā)達(dá)國家的單克隆抗體藥物市場銷售額已經(jīng)高達(dá)幾百億美元。目前，單克隆抗體藥物研究已被列入 863 計劃和國家重點攻關(guān)項目，為其長遠(yuǎn)發(fā)展提供了規(guī)劃。：基因泰克領(lǐng)跑全球，蘭生國健在國內(nèi)一枝獨秀 基因泰克作為羅氏子公司是單抗產(chǎn)品的領(lǐng)軍企業(yè)，擁有最多的 7 個上市產(chǎn)品，包括阿瓦斯汀、赫塞汀和美羅華等重磅炸彈產(chǎn)品，其主要單抗產(chǎn)品銷售額在 2022 年已經(jīng)突破 200 億美金。 國內(nèi)單抗產(chǎn)業(yè)初具規(guī)模，領(lǐng)軍企業(yè)蘭生國健有四家子公司分別是：上海中信國健藥業(yè)有限公司、上海國盛藥業(yè)有限公司、上海張江生物技術(shù)有限公司和上海國健生物技術(shù)研究院。新產(chǎn)品健尼哌(重組抗 CD25 人源化單克隆抗體注射液) 也與近期獲得了國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，用于器官移植免疫抑制領(lǐng)域。此外，公司的一個重點在研產(chǎn)品是噻普?。ㄗ⑸溆弥亟M抗 HER2 人源化單克隆抗體），于 2022 年 7 月獲批進(jìn)入臨床試驗階段，其作用靶點與基因泰克重磅炸彈產(chǎn)品 Herceptin(赫賽汀)的相同。在政策支持、研發(fā)產(chǎn)業(yè)化、資本助力三大因素合力下，我國抗體藥物企業(yè)將乘風(fēng)破浪。 在培育單抗產(chǎn)業(yè)基地方面，國內(nèi)形成了北京、上海、西安三大研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化基地。中信國健依托豐富產(chǎn)品線，是國內(nèi)抗體藥物領(lǐng)域領(lǐng)軍者；百泰生物引進(jìn)古巴先進(jìn)技術(shù)，打造了我國首個人源化單抗“泰欣生 ”。我們看好單抗公司的成長性，單抗藥物很有可能為各公司帶來爆發(fā)性成長機會。 　　 無錫單克隆抗體有限責(zé)任公司是由美國傲銳基因科技有限公司與無錫(馬山)生物醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)外包區(qū)共同籌建的,將致力于研發(fā)和生產(chǎn)所有人類蛋白單克隆抗體,診斷用抗體、治療性抗體的研發(fā)生產(chǎn)以及服務(wù)外包。人們所熟悉的測驗婦女是否懷孕的試劑,其核心就是內(nèi)含的一個單克隆抗體。實現(xiàn)人類 2 萬多基因單克隆抗體的全生產(chǎn),對診斷防治心血管病和腫瘤等疾病具有里程碑意義。該項目的引進(jìn)將對中國人類基因研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展產(chǎn)生巨大的影響和推動作用。同時,利用 3 年左右的時間,完成人類所有單克隆抗體的制備計劃及單克隆抗體的二次開發(fā),得到具有診斷抗體和治療抗體,用于臨床研究。 我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)化的主要限制因素有三個方面：動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)、抗體大規(guī)模純化以及藥物質(zhì)量分析和質(zhì)量保證。據(jù)統(tǒng)計，我國抗體藥物開發(fā)的 60%資金投入都在下游純化工藝的建立，藥物制造成本可達(dá)到售價的 2025%，因此，純化工藝完善是所有生物制藥企業(yè)不可忽視的一個環(huán)節(jié)；（三）抗體藥物質(zhì)量分析，質(zhì)量設(shè)計這一理念重要性凸顯。 三大因素固然不利于我國單抗藥物行業(yè)的發(fā)展，但是四大利好因素有望彌補我國單抗產(chǎn)業(yè)發(fā)展存在的不足，包括：生物產(chǎn)業(yè)為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，國家政策大力扶持單抗產(chǎn)業(yè)；單抗藥物使用比例低，國內(nèi)市場需求巨大；我國人均收入水平逐步提高，釋放單抗藥物的需求；國外單抗將迎來專利到期高峰，這將縮短國內(nèi)藥企研發(fā)的周期和成本?？贵w工程技術(shù)隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展而不斷完善，并且是生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的主力軍，尤其在生物技術(shù)制藥領(lǐng)域占有重要地位。經(jīng)過一段曲折的發(fā)展歷程之后，于二十世紀(jì)九十年代進(jìn)入了一個新的快速成長期。進(jìn)入臨床研究的共有 123 件，其中 23 件已進(jìn)入Ⅲ期臨床或新藥申報階段。但是，單克隆抗體藥物的陸續(xù)上市也引發(fā)了全球生產(chǎn)能力的不足。由于許多生物技術(shù)公司長期處于臨床研究延遲的實驗室研究階段，面對突然間取得的成功估計不足，造成了生產(chǎn)能力的不足。2022 年，當(dāng)越來越多產(chǎn)品進(jìn)入到臨床研究后期及上市階段時，治療性蛋白的生產(chǎn)能力需要在現(xiàn)有基礎(chǔ)上增加 5 倍，由于生產(chǎn)廠房的建設(shè)需要 4～5 年時間，5 億美元以上的資本投入，到 2022 年時的生產(chǎn)能力最多也只能增加 倍，達(dá)到 130～140 萬升，尚無法滿足。解決這個難題最有效的辦法是與其他合同加工企業(yè)或制藥公司建立長期的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，這種方式對小型的生物技術(shù)公司很有效。 當(dāng)然，在開發(fā)抗體藥物產(chǎn)品方面美國憑借其先進(jìn)的生物工程技術(shù)和雄厚的財力與人力資源早已“一騎絕塵” ，領(lǐng)先于世界各國。 單克隆抗體迄今為止主要用于診斷試劑以及治療藥。如據(jù)國外最新報道，美國已有數(shù)家公司在“生物導(dǎo)彈”單克隆抗體/放射性同位素整合技術(shù)方面取得了成功，這些公司包括美國 ImmunoGen，西雅圖市的 Geics 和 Immunomedics 。 早在 20 世紀(jì)八十年代初，我國科學(xué)家就利用雜交瘤技術(shù)成功開展了單克隆抗體的研制工作，截止目前已經(jīng)獲得了一大批針對各種抗原的鼠源性單克隆抗體。(2)腫瘤相關(guān)抗原，如胃癌、肝癌、大腸癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌等。(4)其它抗原，如細(xì)胞因子、酶、血漿原蛋白、免疫球蛋白、補體、激素等。 1987 年， “863”計劃生物技術(shù)領(lǐng)域?qū)⒖贵w導(dǎo)向藥物作為一個專題，開展了針對肝癌、肺癌、胃癌、白血病的導(dǎo)向藥物研究。如抗 T 細(xì)胞免疫毒素經(jīng)SFDA 批準(zhǔn)后用于異基因骨髓移植時清除供體骨髓中成熟 T 細(xì)胞，以預(yù)防移植物抗宿主病(GVHD)；99mTc 標(biāo)記人小細(xì)胞肺癌單抗 2F7 的 F(ab’)2 片段放射免疫診斷試劑盒已經(jīng)過國家 SFDA 批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。首先，開展人鼠嵌合抗體的研究，成功地獲得了抗 CD3 人鼠嵌合抗體。隨著基因操作技術(shù)的發(fā)展和普及，許多實驗室成功地獲得針對各種抗原，如VEGF、CEA、TNFa 等的人鼠嵌合抗體和各種單鏈抗體。其它的雙功能抗體有抗Her2/neuFabIL2，抗 Her2/neu抗 CD16 等。 隨著基因工程抗體技術(shù)的發(fā)展，在我國有些實驗室開始了噬菌體抗體庫的構(gòu)建?？贵w庫技術(shù)也被用于抗體性能改良。一些特異性好，有應(yīng)用前景的鼠抗體，利用抗原表位定向選擇（epitope guided selection, EGS）方法，以鼠單抗可變區(qū)為模板，經(jīng)噬菌體展示技術(shù)，通過抗原導(dǎo)向，篩選能夠模擬鼠單抗可變區(qū)，結(jié)合相同抗原決定簇的人抗體，經(jīng)這一方法獲得人源抗體。 目前，我國已批準(zhǔn)的診斷性單抗有 31 個，已有 7 個治療性單抗產(chǎn)品獲準(zhǔn)在我國上市應(yīng)用。分別是：鼠源性抗人 T 淋巴細(xì)胞CD3 單抗——莫羅莫那CD3 (MuromonabCD3)，是最早從國外引進(jìn)的單抗，用于抑制排斥反應(yīng)。諾華制藥的巴利昔單抗注射液，用于臨床各種器官移植的抗排斥治療，尤其在對腎移植后急性排斥反應(yīng)的治療。分別是：武漢生物制品研究所抗腎移植單抗 OKT3（注射用鼠源性抗人 T 淋巴細(xì)胞 CD3 抗原單克隆抗體） ，也是最早批準(zhǔn)上市的國內(nèi)自行研制的抗體，具有免疫抑制作用，可逆轉(zhuǎn)對移植器官的排斥反應(yīng)；東莞宏遠(yuǎn)逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司的抗人 IL8 單克隆抗體乳膏，用于牛皮癬的治療；上海美恩生物技術(shù)有限公司開發(fā)的碘［131I］人鼠嵌合型腫瘤細(xì)胞核單克隆抗體注射液（131IchTNT） ，用于多種實體瘤，該藥物為國家Ⅰ類新藥，它的批準(zhǔn)上市標(biāo)志著我國抗體藥物的研究已經(jīng)進(jìn)入全新發(fā)展階段。該抗體藥物的中試生產(chǎn)下游工藝經(jīng)不斷優(yōu)化，通過使用 SREAMLINE 擴張柱床吸附技術(shù)再配合疏水層析，取得了比傳統(tǒng)工藝更為理想的結(jié)果；北京百泰生物藥業(yè)公司的人源化單克隆抗體藥物 HR3 也已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床，有望于明年投產(chǎn)，該產(chǎn)品具有大批量發(fā)酵和規(guī)模生產(chǎn)的特點。另外，多個抗體藥物正處于臨床前研究階段，其中包括：抗 CEA 嵌合抗體（北京賽科藥業(yè)） ，用于治療結(jié)腸癌；抗破傷風(fēng)抗體（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院） ，用于預(yù)防破傷風(fēng)；抗 FabC1027（醫(yī)科院醫(yī)生所） ，用于治療肝癌. 二十多年來，我國抗體研究領(lǐng)域初步形成了北京、上海和西安三個研發(fā)中心，北京以軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中科院遺傳所、醫(yī)科院腫瘤所、預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒所和北京義莊國家“863”抗體工程基地等為主體，主要在抗體上游及中游技術(shù)方面（如抗體的基因克隆、人源化改造、高效表達(dá)以及噬菌體抗體庫技術(shù)）建立了多個平臺，取得了較大的進(jìn)展。如上海單抗制藥技術(shù)有限公司，該公司的 HumyTechTM 技術(shù)平臺是以酵母為基礎(chǔ)用以高效篩選人源單抗。上海美恩生物技術(shù)有限公司及前身從1995 年開始致力于人鼠嵌合腫瘤細(xì)胞核單抗（TNT）的研制，在工程細(xì)胞構(gòu)建、細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)、蛋白質(zhì)純化等方面進(jìn)行了大量的研究，并于 1997 年獲得衛(wèi)生部藥政管理局的批準(zhǔn)（97 XL77 號）進(jìn)入臨床試驗，于 2022 年 6 月獲得新藥證書。西安主要以第四軍醫(yī)大學(xué)為依托，聯(lián)合協(xié)興集團共建國家細(xì)胞工程中試基地，在腫瘤、抗炎和抗病毒抗體藥物方面進(jìn)入了較快速的研發(fā)階段，現(xiàn)已有 3 項抗體藥物進(jìn)入臨床研究，其中碘［131I］美妥昔單抗注射液，現(xiàn)已完成臨床，申報新藥證書；并已完成哺乳動物細(xì)胞 500L 無血清流加大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)工藝，形成抗體的大規(guī)模制備技術(shù)平臺，包括動物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品大規(guī)模高效培養(yǎng)技術(shù)和目標(biāo)產(chǎn)品的交聯(lián)、制備、純化、質(zhì)控和產(chǎn)業(yè)化；西安交通大學(xué)、西北大學(xué)、西北農(nóng)林科技大學(xué)、陜西力邦制藥集團等也正在進(jìn)行此類項目的研發(fā)； 盡管我國在抗體藥物的研制和產(chǎn)業(yè)化方面取得了有目共睹的成績，但整體水平與西方先進(jìn)國家相比還有很大的差距。 （2）盡管我們已經(jīng)擁有一批接近或已經(jīng)達(dá)到世界先進(jìn)水平的研究項目，但基本處于實驗室研究階段，距產(chǎn)業(yè)化還有相當(dāng)?shù)木嚯x；（3）與國外相比，在我國的 3700 多家制藥公司和300 家生物技術(shù)公司中，雖然也有公司在研究生產(chǎn)單克隆抗體藥物，但是規(guī)模遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。治療用抗體除個別抗體（如 Fab）用大腸桿菌表達(dá)外，大部分（如全抗體或二價 diabody 或 minibody）需要在 CHO 等哺乳動物細(xì)胞中表達(dá)。僅個別實驗室在對載體進(jìn)行改造后，抗體表達(dá)量達(dá)