毒作用機(jī)理ppt課件-閱讀頁(yè)
2025-05-19 02:57本頁(yè)面
【正文】 化損傷： 1． 堿基損傷 活性氧攻擊 DNA的靶位點(diǎn)是腺嘌呤與鳥(niǎo)嘌呤的 C8， 嘧啶的 C5與 C6雙鍵 。 ② ③ 毒物對(duì)靶分子的影響 （ 三 ） 核酸的氧化損傷： 2． DNA鏈斷裂： ① ② 自由基對(duì)胸腺嘧啶堿基作用 ， 造成的損害經(jīng)修復(fù)酶切除 ， 可產(chǎn)生類(lèi)似的單鏈斷裂 。 （ 三 ） 核酸的氧化損傷： DNA鏈斷裂在基因突變的形成過(guò)程中有重要意義 。 如酶也受自由基破壞或功能難以達(dá)到修復(fù)的要求 ， 可能造成被修復(fù)的 DNA堿基的錯(cuò)誤摻入和錯(cuò)誤編碼； ③ 可能引起癌基因的活化 ， 或抑癌基因的失活 。外源性化學(xué)物可模擬天然配體，如 TCDD是芳烴化學(xué)物的配體，通過(guò)引導(dǎo)胸腺細(xì)胞的凋亡而導(dǎo)致胸腺的萎縮 外源性毒物引起的細(xì)胞調(diào)節(jié)失控 基因表達(dá)的失控 可出現(xiàn)在與轉(zhuǎn)錄直接有關(guān)的部位，或在信號(hào)傳達(dá)的網(wǎng)絡(luò)部分，或在其信號(hào)分子的合成、儲(chǔ)存和釋放的過(guò)程中 最常見(jiàn)的毒性作用是轉(zhuǎn)錄因子的失控，這種影響從功能上分為 配體激活 和 信號(hào)激活 兩類(lèi) 在眾多由 信號(hào)激活 的轉(zhuǎn)錄因子中，激活蛋白(AP— 1)在由毒物誘導(dǎo)的基因表達(dá)過(guò)程中起著極為重要的作用。 細(xì)胞活動(dòng)失調(diào) 化學(xué)物誘發(fā)的細(xì)胞活動(dòng)的紊亂包括 神經(jīng)遞質(zhì)的濃度改變 受體的功能改變 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的改變 信號(hào)終止過(guò)程的改變等 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)引起的毒性 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞 所有細(xì)胞都必須合成內(nèi)源性分子并組裝成大分子復(fù)合體、膜結(jié)構(gòu)和各種細(xì)胞器以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、制造能量和維持細(xì)胞的生存。 如： ATP在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起著中心作用 ,同時(shí)也是提供生物合成的原料和能量的主要來(lái)源。 第 1類(lèi)如氟乙酸鹽，干擾氫輸送至電子傳送鏈，抑制檸檬酸循環(huán)和還原型輔助因子的形成； 第 2類(lèi)如魚(yú)藤酮和氰化物，通過(guò)抑制電子傳遞鏈而阻斷電子傳遞至氧； 第 3類(lèi)化學(xué)物是影響氧輸送至最終電子轉(zhuǎn)移體－細(xì)胞色素氧化酶，化學(xué)物引起的缺氧最終都發(fā)生在這個(gè)部位； 第 4類(lèi)化學(xué)物抑制 ATP合成酶的功能，這種抑制可以是 ATP 合成酶的直接抑制、干擾 ADP 和無(wú)機(jī)磷的傳送，以及 ATP合成酶的驅(qū)動(dòng)功能的喪失。 細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度升高 毒物通過(guò)激發(fā) Ca2＋ 流入細(xì)胞內(nèi)或抑制 Ca2＋ 的排出，引起細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)的 Ca2＋ 濃度升高。 毒物可引導(dǎo) Ca2＋ 從線粒體內(nèi)向外滲漏，引起細(xì)胞內(nèi) Ca2＋ 濃度升高。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的持續(xù)升高對(duì)細(xì)胞有損害作用，會(huì)造成能量?jī)?chǔ)備的耗竭、微絲失去功能和水解酶的激化。當(dāng)細(xì)胞處于興奮狀態(tài)，第一信使轉(zhuǎn)遞信息，則細(xì)胞內(nèi)游離 Ca2+迅速增多可達(dá)105mol/L，此后再降低至 107mol/L，完成信息轉(zhuǎn)遞循環(huán)。上述 Ca2+濃度的變化過(guò)程呈穩(wěn)態(tài)狀，稱(chēng)為 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 。與鈣結(jié)合的蛋白有兩種類(lèi)型，一是結(jié)合在細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜內(nèi)的蛋白質(zhì)上，二是結(jié)合在可溶性蛋白質(zhì)上。Ca2+在細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起了一種信使作用，負(fù)責(zé)將激動(dòng)劑的刺激信號(hào)傳給細(xì)胞內(nèi)各種酶反應(yīng)系統(tǒng)或功能性蛋白。 ? Ca2+與 cAMP： ? Ca2+與蛋白激酶 C(PKC)、 磷脂酶 C(PLC)： ? Ca2+與離子通道 ： 細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的紊亂與細(xì)胞毒性 ?重金屬離子 ?農(nóng)藥 ?四氯化碳 重金屬離子 ? 主要有鉛和鎘 。 另一方面高濃度時(shí)與細(xì)胞內(nèi)巰基激活 ， 可抑制 Ca— CaM依賴(lài)酶系 ， 并呈劑量依賴(lài)的雙相效應(yīng) 。 ? 鎘可使 CaM含量減少 。 農(nóng)藥 ? 擬除蟲(chóng)菊酯為神經(jīng)毒化合物，有研究發(fā)現(xiàn)它可使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增高，可能與其抑制 Ca2+， Mg2+ATPase、 CaM和磷酸二酯酶(PEE)有關(guān)。 四氯化碳 ? 它可抑制肝細(xì)胞微粒體 Ca2+ ATPase，表現(xiàn)為肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶活性改變及鈣的蓄積。 鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)的機(jī)制 ? 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào) 細(xì)胞 Ca2+信號(hào)的改變?cè)诟鞣N病理及毒理學(xué)過(guò)程中起重要的作用。 鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)的機(jī)制 ? 鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說(shuō) Ca2+這種失調(diào)或紊亂，將完全破壞正常生命活動(dòng)所必需的由激素和生長(zhǎng)因子刺激而產(chǎn)生的短暫的 Ca2+瞬變，危及細(xì)胞器的功能和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，最終激活不可逆的細(xì)胞成分的分解代謝過(guò)程。 鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)的機(jī)制 ? 鈣的濃度變化，可通過(guò)下列途徑造成細(xì)胞損傷： ? 正常的激素和生長(zhǎng)因子刺激的 Ca2+信號(hào)的受損。 ? 損傷細(xì)胞骨架 ? 損害線粒體 ? 與細(xì)胞凋亡有關(guān) 機(jī)體的修復(fù) 分子水平的修復(fù) 蛋白質(zhì)的修復(fù) 蛋白質(zhì)的某些化學(xué)變化 ， 如蛋白巰基的氧化和 DNA的甲基化是可逆的 。 在某些情況下 ， 受損的分子可以全部分解而重新合成 ， 如有機(jī)磷中毒后重新生成膽堿酯酶 。蛋白巰基氧化成蛋白二硫化物和蛋白谷胱甘肽二硫化物的反應(yīng)，可由酶的還原反應(yīng)而逆轉(zhuǎn)。蛋白質(zhì)中具有催化作用的巰基經(jīng)氧化后，又通過(guò)還原反應(yīng)而被重新循環(huán)利用。 受損的細(xì)胞可經(jīng)歷 : 細(xì)胞凋亡 (apoptosis) 壞死 (necrosis) 細(xì)胞脹亡 (oncosis) 表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹和核融解的細(xì)胞損傷過(guò)程 ， 凋亡和脹亡代表了兩種不同的細(xì)胞死亡方式 。 第二個(gè)常見(jiàn)的原因是修復(fù)的能量 、 修復(fù)所需的酶和輔助因子被耗竭 。 首先 ， 修復(fù)的過(guò)程并不十分精確 。 但大多數(shù)情況下 ， 修復(fù)失敗的原因是損傷部位遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)修復(fù)機(jī)制的能力 ， 例如硫蛋白的氧化快于其被還原的速度 。 另外，修復(fù)本身也可能產(chǎn)生毒性作用。 修復(fù)失調(diào)引起的毒性 修復(fù)失敗是引起纖維化的主要機(jī)制，細(xì)胞受損引起的細(xì)胞增生和細(xì)胞間質(zhì)的增生持續(xù)不斷，最終就產(chǎn)生纖維化，如肝硬化、肺纖維化等 。程序性死亡的修復(fù)失敗是導(dǎo)致人類(lèi)淋巴細(xì)胞癌的主要
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1