【正文】 活性藥物。 ① 競爭性拮抗藥 :可與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。故量效曲線平行右移，最大效能不變。故量效曲線右移，最大效能降低。 受體調(diào)節(jié) 指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。有兩種類型： 2． 受體增敏 (受體的上調(diào) ):指長期使用拮抗藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性升高的現(xiàn)象。 1． 受體脫敏 （受體的下調(diào) ）：指長期使用激動藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。 跨膜信息傳遞的 受體類型 生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后 受體構(gòu)象變化 引起信息轉(zhuǎn)導過程。如 N膽堿受體、 GABAR 、甘氨酸受體等。 g蛋白偶聯(lián)受體 一種與三聚體 G蛋白偶聯(lián)的細胞表面受體 。這些受體可以是小分子的糖類，脂質(zhì)，多肽，也可以是蛋白質(zhì)等生物大分子。萊夫科維茨（ Robert J. Lefkowitz）和布萊恩 激活：如尿激酶激活血漿溶纖酶原 。 復活： 如 碘解磷定 能使 AchE復活 。 3. 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運 如利尿藥抑制腎小管 Na+－ K+、 Na+－ H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。 磺胺類、喹諾酮類 ,干擾細胞核酸代謝過程。 6. 理化反應 化學反應：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用等 。 胰島素治療糖尿病 、 甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等 。 一、藥物劑量 1. 無效量：不出現(xiàn)效應的劑量。 3. 最大有效量（ maximal effective dose） : 藥物產(chǎn)生最大效應所需使用的劑量。 5. 治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。 7. 致死量 （ lethal dose） : 導致死亡的劑量。用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。 用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。表示藥效隨劑量的變化而變化。此時增加劑量，效應不再增強。一般來講藥物的效能更為重要。劑量與效價成反比。 ?半數(shù)有效量（ ED50）：使全部實驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。 ?半數(shù)致死量（ LD50）：使全部實驗動物有一半死亡所需的劑量。 是表示藥物安全性的指標。 （ 5）安全指數(shù)（ SI） ： LD5/ED95的比值。 第四節(jié) 機體對藥物的作用機制 一、藥物的體內(nèi)過程 二、藥物作用的機制 藥物在機體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程 (Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion )。 藥物代謝也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化，而吸收、分布和排泄稱為藥物的轉(zhuǎn)運。 藥代動力學研究機體對藥物的作用規(guī)律，是藥理學的內(nèi)容之一（藥理學的另一個內(nèi)容是藥效學，即研究藥物對機體作用規(guī)律的科學）。 第三節(jié) 藥物的作用機制 一、藥物的體內(nèi)過程 概念：指藥物進入體內(nèi)到排除體外的過程。 藥物的體內(nèi)過程 一、 藥物的體內(nèi)過程 ? （ 一 ） 藥物 的跨膜轉(zhuǎn)運 ? 1. 被動轉(zhuǎn)運 (passive transport) 是指藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴散到濃度低的一側(cè) ， 其轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)的藥物濃度成正比 。 ? 。 – （ 1） 藥物的脂 /水分配系數(shù) (P) – （ 2） 解離型極性大 ， 脂溶性小 ， 難以擴散；非解離型極性小 ， 脂溶性大 ， 容易跨膜擴散 。 借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水攜帶到低壓側(cè)的過程 。不需要供應 ATP(三磷酸腺苷 )。 – 如果離子通道蛋白的開放和關(guān)閉，主要受膜兩側(cè)電位差的影響，稱電壓依賴性通道（ voltage dependent channel, VDC)；主要 受化學物質(zhì)決定，稱化學依賴性通道 (chemical dependent channel,CDC)。 ? 如：鈉 、 鈣 、 氫 、 胺泵等 。 –1)胞飲 (pinocytosis) 又稱吞飲或入胞 。 –2) 胞吐 (exocytosis)又稱胞裂外排或出胞 。 （二）藥物 的吸收和影響因素 ? 1. 藥物 的吸收 ? 吸收 （ absorption)是指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程 。 ? （三）藥物 的分布和影響因素 ? 的分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程稱分布。它有利于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。 （四）藥物 的代謝 ? 藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。這些 酶習慣稱為藥物代謝酶， 簡稱（肝）藥酶 。 – 由 活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物，稱滅活 ； – 由 無活性或活性較低的藥物變有活性或活性較強的藥物，稱活化。 ? 1）第一 相 反應：主要是化學變化 . ? （ 1）氧化反應：包括羥化、醇或醛的脫氫、脫胺氧化等。 – A. 微粒體 酶系催化的反應 – B. 非 微粒體酶系催化的反應和酶系：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。 p－ 450主要是 CYP1A CYP2A CYP2BCYP2C CYP2C CYP2C1 CYP2DCYP2E CYP3A4和 CYP3A5。其中，主要的氧化酶系是細胞色素 P450，結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似，有以 Fe 2+為中心的血紅素。 P450酶系氧化藥物的 過程 ? 1）復合：藥物首先與氧化型細胞色素 P450 Fe3+結(jié)合成復合物。 ? 3）接受一分子氧； P450 Fe2+藥物中的低鐵血紅素能與分子氧結(jié)合。 ? 5）氧化：一個離子氧使藥物氧化，另一個與氫結(jié)合成水。因此可被反復利用用而起催化作用。影響 該藥本身及其他藥物的作用，在臨床合并用藥時應注意 。 ? 藥酶誘導作用 （ induction of microsomal enzyme activity) 可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、遺傳差異、個體差異及性別差異等。 ? 苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有藥酶誘導作用。 ? 巴比妥 類、甲丙氨酯、氯氮卓等連續(xù)用藥，也能加速自身代謝，而產(chǎn)生耐藥性。 2）酶的抑制 ? 有些藥物如氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、保泰松等能抑制肝藥酶活性 (inhibition of microsomal enzyme activity). ? 氯霉素與苯妥英合用，可使苯妥英在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，甚至可引起毒性反應 。 尿液的堿度對弱酸性（水楊酸）及 弱堿性（苯丙胺）藥物在腎小管內(nèi)再吸收的影響 小 結(jié) 1. 掌握藥理學概念和主要研究內(nèi)容、任務 2. 藥物的基本作用方式和類型包括哪些？ 3. 掌握藥物作用的特異性、選擇性和兩重性 4. 掌握藥物量效關(guān)系概念，量效關(guān)系 5. 掌握藥物體內(nèi)過程 6. 掌握藥物作用的主要機制：受體學說和主要的非受體