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正文內(nèi)容

關于一般藥理、急性毒性和長期毒性研-在線瀏覽

2024-10-08 19:09本頁面
  

【正文】 在的依賴性、免疫功能、內(nèi)分泌功能一般藥理學第二十二 頁 ,共八十 頁 。?追加平安性藥理學研究?根據(jù)藥物的藥理性質(zhì)和化學類型,估計可能出現(xiàn)的不良反響,可能需要進一步追加平安藥理學研究工程?如果對已有的動物和臨床試驗產(chǎn)生疑心,可能影響到人體平安,應進一步追加平安性藥理學研究? 對心血管、中樞神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)的深入研究一般藥理學第二十四 頁 ,共八十 頁 。?補充的平安性藥理學研究?泌尿、腎臟系統(tǒng)?自主神經(jīng)系統(tǒng)?胃腸系統(tǒng)一般藥理學第二十六 頁 ,共八十 頁 。?新藥臨床前:完成對主要器官〔精神神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng),核心組合試驗〕功能影響的研究?臨床期間、上市之前:補充平安性藥理學研究?貫穿在新藥研究全過程中一般藥理學第二十八 頁 ,共八十 頁 。?2024年發(fā)布:??中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原那么 ???化學藥物一般藥理學研究技術指導原那么 ??方案修訂、合并、補充:??藥物平安藥理學研究技術指導原那么 ?一般藥理學第三十 頁 ,共八十 頁 。急性毒性試驗Single Dose Toxicity Test王慶利 藥品審評中心藥理毒理學部第三十二 頁 ,共八十 頁 。? 隨著科學的進步,越來越多的新藥研發(fā)機構和管理當局意識到了經(jīng)典的急性毒性試驗存在的局限性? 提供的信息缺乏以支持長毒試驗的劑量選擇? 從生物學的角度看, LD50沒有恒定的數(shù)值? 通常所用的劑量與臨床人用劑量差異很大? 人和動物對藥物的敏感性差異很大? 不必要的動物和資源的浪費急性毒性試驗第三十四 頁 ,共八十 頁 。?1991第一屆 ICH會議?經(jīng)典的 LD50 測定已不再是正式要求了?建議進行逐漸增加劑量的耐受性研究以監(jiān)測不同劑量下的毒性反響? 建議采用兩種哺乳動物?可以用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物的嚴格設計的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究,取代嚙齒類動物或非嚙齒類動物 LD50測定的要求急性毒性試驗第三十六 頁 ,共八十 頁 。?觀察時間及指標 167。時間為 14天。指標包括一般指標、死亡、體重變化等急性毒性試驗第三十八 頁 ,共八十 頁 。?數(shù)據(jù)分析及評價?判斷每種反響的量效關系及隨時間的變化?判斷各種反響可能涉及的器官、組織或系統(tǒng)等,根據(jù)病理結(jié)果,初步判斷毒性靶器官?判斷動物對受試物的耐受性、最大無反響劑量、最小毒性反響劑量、近似致死劑量等,初步判斷藥物平安范圍?對于需要測定 LD50值的藥物,采用合理的統(tǒng)計學方法求算 LD50值急性毒性試驗第四十 頁 ,共八十 頁 。假設未采用非嚙齒類動物進行急性毒性試驗,應說明其合理性〞急性毒性試驗第四十一 頁 ,共八十 頁 。即已反映了非嚙齒類的急性毒性。?試驗方法?近似致死劑量法 ?最大給藥量法?固定劑量法〔 Fixeddose procedure〕?上下法〔階梯法,序貫法, Up and down method〕?累積劑量設計法〔金字塔法, Pyramiding dosage design〕?半數(shù)致死量法急性毒性試驗第四十三 頁 ,共八十 頁 。?昆明種小鼠中依達拉奉與阿德福韋酯不同給藥途徑的 LD50值急性毒性試驗給藥途徑 范圍( mg/kg) 倍數(shù)依達拉奉靜脈注射( n = 68) 321 730 腹腔注射( n =26) 492 1074 經(jīng)口給藥( n = 24) 894 2550 阿德福韋酯腹腔注射( n = 25) 195 1278 經(jīng)口給藥( n = 25) 704 – 5000 數(shù)據(jù)來源于 2024 – 2024年申報資料,有些僅進行了其中 1種或 2種給藥途徑的 SDT。 n為試驗次數(shù)。急性毒性試驗第四十六 頁 ,共八十 頁 。導致這種不確定的原因可能包括但不僅限于o生物學不確定性的存在o動物品質(zhì)差異o試驗條件差異o受試物制備的差異,如濃度、溶劑等o給藥體積和給藥速度差異,特別是注射途徑時,給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素急性毒性試驗第四十七 頁 ,共八十 頁 。?總結(jié)?兩種給藥途徑?兩種動物〔嚙齒 +非嚙齒〕?以適當?shù)拈g隔至少觀察 14天?全程觀察?大體剖檢及組織病理學檢查?選擇適宜的試驗方法及統(tǒng)計學方法急性毒性試驗第四十九 頁 ,共八十 頁 。?概念?通過動物重復給藥試驗表征受試物的毒性作用?Chronic Toxicity Study 時間概念,相對性?Repeated Dose Toxicity Study 給藥次數(shù)?重復給藥毒性試驗?重復劑量毒性試驗〔 〕長期毒性試驗第五十一 頁 ,共八十 頁 。?是物非臨床平安性評價的核心內(nèi)容?與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學研究有著密切的聯(lián)系,是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環(huán)節(jié)?通過重復給藥動物試驗表征受試物的毒性作用?預測其可能對人體產(chǎn)生的不良反響,降低臨床試驗受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險長期毒性試驗第五十三 頁 ,共八十 頁 。?受試物?制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試驗用質(zhì)量標準規(guī)定?受
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