【正文】 －所有新的關(guān)鍵方法、規(guī)程、工藝及新的關(guān)鍵系統(tǒng)、設(shè)備在投入使用前應(yīng)經(jīng)驗證 ； －關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)進(jìn)行驗證 ； －當(dāng)驗證狀態(tài)發(fā)生漂移時應(yīng)進(jìn)行再驗證 ； －當(dāng)發(fā)生的變更影響產(chǎn)品質(zhì)量時， 所涉及的變更應(yīng)經(jīng)過驗證 ； －檢驗方法發(fā)生變化時應(yīng)進(jìn)行驗證 。廠區(qū)內(nèi)有 ****車間（ 、 QC 實驗室、辦公大樓、 原料倉庫、地下儲罐區(qū) 、 綜合倉庫、動力站 、 宿舍樓、食堂 及其他輔助區(qū)。 生產(chǎn)區(qū)描述 原料藥 生產(chǎn)車間主要生產(chǎn) *****和 *****兩個 品種， 潔凈區(qū)按現(xiàn)行中國 GMP 標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計，符合 D 級潔凈要求，車間 占地 面積共計 ****平方米，其中 合成車間 ****m2， 潔凈區(qū)面積 ****m2，動力區(qū) 共計 ****m2，主要功能 為空調(diào)系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、配電室。 原料藥生產(chǎn)車間 工藝 平面 布局圖 見 附件 2。 三樓為化驗室， 包括理化實驗 室、儀器分析室、留樣觀察室 、穩(wěn)定性實驗室和微生物實驗室等。 － 綜合倉庫 是一座 2 層建筑，位于廠區(qū)的西北角方向。 公用系統(tǒng)描述： 公司統(tǒng)一供純化水、壓縮空氣 、蒸汽、鹽水和冷卻水 ， 真空 和潔凈空調(diào)系統(tǒng)由各車間單獨供應(yīng)。 產(chǎn)品列表 序號 原料藥 名稱 包裝 規(guī)格 注冊批準(zhǔn)文號 依據(jù)標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)地點 01 **** **** **** **** **** 02 **** **** **** **** **** 2 組織機構(gòu)、職責(zé) 公司組織機構(gòu)圖 見 附件 4 驗證組織機構(gòu) 職責(zé) 驗證 管理 委員會職責(zé) 主要負(fù)責(zé)驗證的總體策劃與協(xié)調(diào)，驗證文件的審核與批準(zhǔn)，并為驗證提供足夠的資源。每一個驗證小組必須有 QA 人員參與，并參與驗證的全過程。 驗證小組組長職責(zé) 根據(jù)驗證計劃安排，負(fù)責(zé) 提出 驗證 申請 ，組織驗證小組人員起草驗證方案并按方案要求實施驗證。 驗證小組成員職責(zé) : 設(shè)備組 ： 組長 裝備 部人員 QA人員 相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員 分析方法組 ： 組長 QC人員 QA人員 相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員 清潔和工藝 驗證組： 組長 生產(chǎn)人員 QA人員 QC人員 相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員 公用工程組： 組長 裝備 部人員 QA人員 相關(guān)專業(yè) 技術(shù)人員 驗證管理委員會 主任：副總經(jīng)理（質(zhì) 量） 委員： QA 部長 、 QC 部 長 、 裝備部部長 、 生產(chǎn)部 部長 、各車間主任 驗證 小組 組長 在驗證小組 組長 的領(lǐng)導(dǎo)下，負(fù)責(zé)按各自的職責(zé)范圍內(nèi)完成驗證方案的起草、會審，驗證具體的實 施，對驗證的結(jié)果進(jìn)行記錄，對實施驗證的結(jié)果負(fù)責(zé)。 驗證計劃 包括 “驗證總計劃 ”、 “年度驗證計劃 ”以及 “項目驗證計劃 ”，是對本公司全部、某 年度 或者某項 的驗證工作的規(guī)劃和要求 。 驗證文件 編碼 每一個確認(rèn)和驗證文件，都應(yīng)有一獨立的文件 編 碼。 驗證方案的編寫和批準(zhǔn) 方案由知識具備的人編寫，由質(zhì)保 部審批。 －對于待驗證工藝、規(guī)程、方法或系統(tǒng)的簡要描述（確認(rèn)時要描述待確認(rèn)的廠房、 設(shè)施、設(shè)備，其中包括對關(guān)鍵參數(shù)或功能的說明） 。 －采用的分析方法 。 － 檢驗方法。 －偏差分析 。 驗證培訓(xùn) 公司所有驗證管理人員和操作人員都應(yīng)參加所參與的驗證方案的培訓(xùn)，該培訓(xùn)應(yīng)被記錄備案。 在方案執(zhí)行期間，驗證記錄是在驗證過程中的實驗、校驗以及檢查的記錄 。 所有的偏差都要記錄到偏差 記錄中，并由質(zhì)保部 組織討論 確定 其對于方案的影響，質(zhì)保部 決定方案的繼續(xù)或終止。測試結(jié)果和 化 驗室提供的 檢驗 報告 單要被匯總 到測試數(shù)據(jù)表中。至少包括： －對于驗證前提條件 的確認(rèn) 。 －對所獲得相關(guān)結(jié)果的 評估以及與接受標(biāo)準(zhǔn)的對比 。 －驗證報告的附件清單 （如 實驗室 檢驗 報告 單 、報表等） 。 批準(zhǔn)驗證方案 后 的 變更 批準(zhǔn)方案執(zhí)行后 后，可能會需要 變更 方案 的情況，在這些情況下，方案的批準(zhǔn)者要 完善和補充批準(zhǔn)方案。 確認(rèn)時的風(fēng)險評估，要確定確認(rèn)的范圍、深度和關(guān)鍵操作參數(shù)，以及預(yù)防性維護(hù)計劃，制定相應(yīng)的降 低風(fēng)險的措施 。風(fēng)險評估工作要執(zhí)行 《 公司 質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程》 SMP****。驗證過程出現(xiàn)偏差均應(yīng)履行偏差處理，對偏差出現(xiàn)的原因進(jìn)行調(diào)查并找出根源，采取有效的糾正措施及改進(jìn)措施，評估該偏差對驗證目標(biāo)的影響。執(zhí)行公司《偏差處理管理規(guī)程》 SMP***。驗證證書應(yīng)包括 驗證方案和驗證報告的編號，以及合格 的范圍。 5 工藝說明 （以 ***為例） 工藝流程圖 （附件 7） 工藝步驟 ****的生產(chǎn)工藝過程是由 ****等過程組成。 純化水 系統(tǒng)示意圖： 空調(diào) 凈化系統(tǒng) ****和 ****精制工段使用獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)控制生產(chǎn)環(huán)境，是 D 級潔凈區(qū)域，該空調(diào)系統(tǒng)由空氣處理機組、空氣輸送設(shè)備及空氣分布裝置構(gòu)成。 ERP 系統(tǒng) 自控系統(tǒng) 7 驗證實施 驗證實施流程圖 純水儲罐 中間水箱 二級反滲透 二級高壓泵 純水泵 各用水點 紫外滅菌燈 一級反滲透 進(jìn)水電動閥 一級濃水排放 一級增壓泵 二級濃水 原水泵 機械過濾器 活性碳過濾器 精密過濾器 原水箱 板式換熱器 PH 調(diào)節(jié)裝置 阻垢劑加注裝置 微孔過濾器 驗證前的準(zhǔn)備 校驗 在驗證方案準(zhǔn)備階段，應(yīng)確定使用的驗證用的相關(guān)儀器儀表及設(shè)備上的儀表是經(jīng)過校驗的。所有校準(zhǔn)儀器都要貼上標(biāo)簽以示校準(zhǔn)狀態(tài)。 風(fēng)險評估 應(yīng)通過風(fēng)險評估確定驗證工作的范圍和程度，并制定降低風(fēng)險的措施。 風(fēng)險管理的過程： 設(shè)計確認(rèn)（ DQ） 設(shè)計確認(rèn)描述了設(shè)備中每個系統(tǒng)的 編號、參考資料和專項要求。設(shè)備的 DQ 應(yīng)通過檢查已有的 供應(yīng)商報價、用戶的要求、訂單以及供應(yīng)商的訂單確認(rèn)來實現(xiàn)。 安裝確認(rèn)（ IQ） 安裝確認(rèn)是根據(jù)供應(yīng)商的說明以及用戶采購說明，對所有已安裝設(shè)備進(jìn)行正式的、步驟 1 步驟 2 步驟 3 步驟 4 步驟 5 進(jìn)行初期的風(fēng)險評估并決定系統(tǒng)影響 對產(chǎn)品質(zhì)量以及數(shù)據(jù)的完整性產(chǎn)生影響的功能進(jìn)行分析、評估和確定 進(jìn)行功能的風(fēng)險評估 ， 并對其控制的關(guān)鍵參數(shù)（關(guān)鍵點）篩選確定 對方法管理進(jìn)行改善和研討 風(fēng)險的審核以及管理的監(jiān)控 系統(tǒng)化的檢查。在 IQ 階段，對 已安裝的設(shè)備制定預(yù)防性維護(hù)措施。對于生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)制定其清潔程序。 在某些情況下，可以將 OQ 和 IQ 方案合成一個 IOQ；比如，當(dāng)對現(xiàn)有的、相對簡單的設(shè)備和那些可能要搬運的設(shè)備進(jìn)行驗證時。 在 OQ 期間，為設(shè)備和 公用 系統(tǒng)運行、清潔、維護(hù)和校驗所起草的標(biāo)準(zhǔn)操作程序都應(yīng)制定出來。 PQ 記錄 要 在關(guān)鍵參數(shù)的正常允許范圍內(nèi)，系統(tǒng)能持續(xù)穩(wěn)定地運行。 生產(chǎn)工藝驗 證（ PV） 一般原則 生產(chǎn)工藝驗證是保證并提供文件化的證據(jù)以證明工藝（在規(guī)定的設(shè)計參數(shù)范圍內(nèi)）能夠重復(fù)且穩(wěn)定的生產(chǎn)符合 質(zhì)量 要求 的產(chǎn) 品。 應(yīng)連續(xù)生產(chǎn) 3 批 來驗證 所設(shè)計的工藝并證明工藝性能符合預(yù)期。 工藝驗證可能涉及到的驗證類型與選用原則 前驗證 在生產(chǎn)工藝正式投入商業(yè)化生產(chǎn)前必須完成 工藝 驗證。 前驗證 不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方，是考察和確認(rèn) 生產(chǎn)工藝 有效、可靠及有良好重現(xiàn)性。即在常規(guī)生產(chǎn)過程中進(jìn)行驗證，可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗證結(jié)果 。 適用條件： －由于需求量很小而不常生產(chǎn)的產(chǎn)品，如 “孤兒藥物 ”/每年少于三批的產(chǎn)品 /已驗證的工藝進(jìn)行周期性驗證 。 －檢驗方 法已經(jīng)過驗證，方法的靈敏度及選擇性比較好 。 回顧性驗證 當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時，可采用回顧性驗證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝受控的文件依據(jù)。 適用于成熟的生產(chǎn)工藝，當(dāng)發(fā)生供應(yīng)商、操作規(guī)程、檢驗方法、設(shè)備等變更時，不可以使用回顧性驗證。 分析方法的驗證必須建立在實驗室分析設(shè)備均已驗證 (IQ 及 OQ)合格的基礎(chǔ)上。 清潔驗證 清潔驗證是為確保設(shè)備清洗規(guī)程能持續(xù)有效的去除生產(chǎn)設(shè)備的產(chǎn)品殘留，清洗劑，微生物 。 －最大日 治療 劑量。 －最小批產(chǎn)量。 再驗證 藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要 求的強制性再驗證 ， 至少包括下述幾種情況： －高效過濾器檢漏 A/B 級區(qū) 2 次 /年， C/D 級區(qū) 1 次 /年（藥品 GMP 指南 廠房設(shè)施與設(shè)備要求） －計量器具強制檢定，一年一次。 實際運行當(dāng)中，需要對設(shè)備、 公用 系統(tǒng)、 原 料、操作規(guī)程作某種變更，有時很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗證。 －工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變 。 － 原料配比 的修改或 生產(chǎn) 批量的 修改 。