【正文】 50毫升）的灌封； 100,000級：注射劑的稀配、濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 1/20/2023 40 無菌藥品 （ 2）非最終滅菌藥品： 100級或 10,000級背景下局部 100級： 灌裝前不需除菌濾過的藥液配制； 注射劑的灌封、分裝和壓塞； 直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求。 1/20/2023 41 無菌藥品 滅菌柜應具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應與生產指相適應。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物，禁止使用含有石棉的過濾器材。 1/20/2023 42 工藝布局 要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，并符合下列基本要求： 一、分別設置人員和物料進出生產區(qū)域的通道； 二、人員和物料進入潔凈生產區(qū)應有各自的凈化用室和設計。用于生產、貯存的區(qū)域不得用作非本區(qū)域內工作人員的通道； 四、輸送人員和物料的電梯宜分開。 五、 10000級潔凈室（區(qū)）使用的傳送設備不能穿越較低級別區(qū)域。（此處是一帶星號的檢驗項目。 1/20/2023 44 生產輔助用室的布置要求： 一、稱量室：宜靠近原輔料室，其空氣潔凈度等級宜同生產區(qū)，要有捕、吸塵裝置。地漏應加密封。無菌制劑還需增加滅菌設備。 四、潔凈工作服的洗滌室、整衣室：清洗、整衣場所應與船用生產區(qū)潔凈級別相同。 1/20/2023 45 設施 廠房設計應考慮防止昆蟲、動物進入車間的措施。 生產區(qū)內的物品不應直接放在地上，應設有地架。 1/20/2023 46 潔凈室區(qū)所需設施 一、 潔凈室區(qū)與非潔凈室區(qū)之間、不同空氣潔凈度級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，應有防止交叉污染緩沖設施。 三、 100級潔凈室（區(qū)）內不得設置地漏， 10000級、 100000級潔凈室（區(qū)）內，也應少設地漏；必須設置時，要求地漏材質不易腐蝕，內表面光潔，易清洗，有密封蓋，開啟方便，能防止廢水、廢氣倒灌，必要時還應根據(jù)生產工藝要求可消毒。 五、 非無菌藥品產塵量大的潔凈室區(qū)應有直排設施。 七 .與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應有凈化處理設施，符合生產要求。 二、 有防止老鼠進入的設施。 三、 設置與生產空氣凈化度級別相同的取樣室或取樣車。 1/20/2023 48 人員、物品凈化 當潔凈區(qū)為同一潔凈級別時人員凈化程序：進入三十萬級；十萬級；萬級潔凈區(qū) 換鞋 脫外衣 緩沖換鞋、洗手 穿潔凈服、手消 進入潔凈區(qū) 當潔凈區(qū)為兩個潔凈級別時人員凈化程序： 十萬級潔凈區(qū) 緩沖換鞋 套上萬級無菌服、手消 進入萬級區(qū) 1/20/2023 49 物品凈化： 物品外清室 緩沖室 進入潔凈區(qū) ? 也可將緩沖室改成帶自凈的傳遞窗。 ? 原輔料與內包裝材料宜分開從各自的物流入口進入潔凈區(qū)。 1/20/2023 50 室內裝修 潔凈廠房應具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。 對材料的要求 一、主體結構： 應在溫濕度變化和震動時不易引起變形，以防止生產裂縫和間隙；發(fā)塵少不易產生及積存粒子；無吸濕性，且不易產生細菌；為保持室內所要求的溫、濕度，要有良好的絕緣性。 1/20/2023 51 三、 天花板、內墻面：光滑、平整、不易剝離；無裂縫，不積灰塵；耐磨損，耐沖擊，易除塵清洗；減少凹凸面 ；內墻面不能使用瓷磚。 五、 潔凈室內禁用壁紙、壁布；禁止掛窗簾；禁止鋪地毯。 二、 地面應采用高精度密封。 四、 潔凈廠房的門窗應盡量少設。 五、 外窗應采用雙層玻璃金屬窗，玻璃四周應密封，盡量不設窗 六、 不同潔凈級別的房間之間的門密和性要好，并向潔凈度高的方向開啟。 1/20/2023 53 安全 一、 潔凈廠房的耐火等級不應低于二級。 三、 從生產地點到安全出口不用經過人員凈化道路。 1/20/2023 54 空器凈化調節(jié)設施： 藥品生產必須按照工藝和質量要求 ,在相應空氣潔凈度等級的生產廠房中進行。 空氣潔凈度 100級、 10000級及 100000級的空氣凈化處理，應采用初效、中效、高效過濾器三級過濾。 下列情況的空氣凈化系統(tǒng)宜分開設置： 一、單向流潔凈室與非單向流潔凈室； 二、高效空氣凈化系統(tǒng)與中效空氣凈化系統(tǒng)； 三、運行班次和使用時間不同的潔凈室； 1/20/2023 56 下列生產的空氣凈化系統(tǒng)應獨立設置，其排風口與其他藥品空氣凈化系統(tǒng)的進風口之間應相隔一定的距離。 一、固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序； 二、固體口服制劑的顆粒、成品干燥設備所使用的凈化空氣； 三、用有機溶煤精制的原料藥精制、干燥工序； 四、病原體操作區(qū) 五、放射性藥品生產區(qū) 六、凡工藝過程中產生大量有害物質，揮發(fā)性氣體生產工序； 1/20/2023 58 排風 一、 潔凈室排風系統(tǒng)應有防倒灌措施。 三、 需要消毒滅菌的潔凈室，應設排風設施。 五、 排風需經凈化處理 1． 生產青霉素類高致敏藥品的分裝室排出的廢氣。 3． 來自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來自危險度為二類以上病原體的空氣應通過除菌過濾器排放。系統(tǒng)的開啟程序為先開送風機，再開回風機和排風機。 非連續(xù)運行的潔凈室，可根據(jù)生產工藝要求設置值班風機，并保持室內空氣潔凈度和正壓，防止室內結露。換氣次數(shù)的確定，應根據(jù)熱平衡和風量平衡計算加以驗證。易產生污染的工藝設備附近應由回風口。 1/20/2023 60 第三章：設備 1. 《藥品生產質量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第四章設備共 7條 2. 藥品 GMP認證檢查評定標準（試行）中設備共 21條，帶 *3條。 ? 設備管理必須建立健全相應的設備管理制度和付諸實施的措施，以確保設備完好，符合生產、工藝衛(wèi)生要求、以最佳狀態(tài)運行，順利生產出安全、有效的藥品。 ? 二、所有設備、儀器、儀表 、衡器必須登記造冊。主要設備要逐臺建立檔案。 3. 安裝位置、施工圖； 4. 檢修、維護、保養(yǎng)的內容、周期和記錄、 5. 改進記錄； 6. 驗證記錄； 7. 事故記錄。所有管道應根據(jù)管道內物料涂統(tǒng)一色標和物料流向標志。 ? 定期檢查是為及時發(fā)現(xiàn)設備將要發(fā)生故障和隱患。 ? 五、對設備、儀器的使用，應制訂標準操作程序（ SOP）及安全注意事項，操作人員須經培訓、考核合格者可上崗操作，要做好設備運行記錄、交換班記錄。 ? 七、制訂設備清洗規(guī)程。無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標明滅菌日期，必要時進行微生學的驗證。需清洗的設備應設清洗狀態(tài)標志。對生產、檢驗用的儀器、儀表、容器、衡器等制訂校驗程序及規(guī)定，訂出定期校驗計劃，貼校驗合格證，做好校驗記錄并保存。驗證應有記錄并保存。 ? 十一、生產用模具的采購、驗收；保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應管理制度，設專人、專柜保管。 ? 十三、建立設備購置的開箱驗收規(guī)程。 ? 十六、建立設備安裝、調試與驗收規(guī)程。 二、 首次使用前應進行清洗處理。 三、 輸送泵潤滑劑采用純化水本身。 五、 貯罐的通氣口應安裝疏水性過濾器并可以加熱消毒。 二、 純化水儲罐和輸送管道所用材料，應無毒、耐腐蝕，宜采用不銹鋼的材料。 四、 純化水貯罐和輸送系統(tǒng)，應能定期清潔、滅菌。 2． 定期保驗、校驗。 4． 生產、檢驗中使用的計量器具應在明顯處貼校驗合格證。 2. GMP認證檢查評定標準（試行）中物料共 30條。 1/20/2023 71 本章實施要點 ? 對物料的要求 ? 物料的代號、編號 ? 物料采購計劃 ? 物料供應商審計 ? 物料的采購 ? 入庫 ? 儲存 ? 發(fā)放 ? 退庫 1/20/2023 72 物料的代號、編號： 生產中所用物料都應有適當?shù)拇?、編號? 代號：所有的原料、輔料、包裝材料和成品都應有一個專一的代號。 編號：在代號的基礎上增加一些信息。 1/20/2023 73 入庫 1 驗收： ① 根據(jù)訂貨單核對物料標簽內容：物料名稱、供貨單位、規(guī)格等無誤后再清點數(shù)量正確。 ③ 以上兩條如有一條不符合，庫房管理人員有權拒收。填寫庫房總帳、庫卡。 收到質量管理部門下發(fā)的檢驗單： 合格：將黃色待驗標記換成綠色合格標記，并填寫物料分類賬。并及時通知采購部門與供應商聯(lián)系退貨或根據(jù)質量管理部處理單自行銷毀。 ② 物料要放在托板、貨架上，嚴禁直接接觸地面，托板底部能通風防潮。待驗 黃色；合格 綠色；不合格 紅色；退貨 藍色。 ⑤ 各種庫房設施、設備、計量器具、潔具等應定置管理。 ⑦ 所有物料應制定儲存期，過期后及時復檢。 ② 危險品應單獨專庫存放。 ④ 中藥材凈料與未加工炮制的藥材分庫存放。 ⑥ 空心膠囊應在陰涼庫內存放。 1/20/2023 77 發(fā)放： 1發(fā)放原則： ① 必須有質量管理部發(fā)放的合格檢驗報告單的物料，方可發(fā)放。 ② 發(fā)放時，領料或領貨人員手續(xù)、憑證單據(jù)齊全正確。 ④ 發(fā)放時應先發(fā)放生產退回的尾料。 1/20/2023 78 原輔料發(fā)放：有與生產潔凈級別相同的備料間，可在備料間內稱量后，雙層包裝密封，并做好標記發(fā)放。 直接接觸藥品的內包材應整包裝發(fā)放。 發(fā)放做好出庫發(fā)放記錄。再檢查包裝，包裝應為雙層包裝并密封，并做好標記。 退庫的標簽、使用說明書、印有與標簽內容相同的藥品包裝物需核對品名、數(shù)量（逐件、逐張計數(shù)），正確后放回貨位并記錄。及時通知質量管理部取樣并按質量管理部通知的處理方法處理。 2. 計量器具狀態(tài)標志。 3物料狀態(tài)標志 （ 1）待驗物料標志：黃色，其中印有“待驗”字樣。 （ 3）不合格物料標志：紅色，其中印有“不合格”字樣。 （ 5）抽檢樣品標志：白色，其中印有“取樣證”的字樣。 1/20/2023 81 示例：物料的 養(yǎng)護管理要求 1．溫、濕度 ? （ 1）調節(jié)溫濕度設施： ? 1. 冷庫：制冷機組或電冰箱、冰柜。 3. 普通庫：排風設施、抽濕機。 2. 冷庫主要依靠制冷設施的開、停來控制溫、濕度。 4. 普通庫通過開關窗戶、開排風扇、開抽濕機、拖地等措施來調節(jié)濕度。 ? （ 3）倉庫內應設電子貓、粘鼠膠、鼠籠等防鼠措施。 1/20/2023 82 ? 3．巡檢與復驗 ? （ 1）根據(jù)物料的性質、特點和倉貯條件，對在庫物料進行日常及定期的檢查及養(yǎng)護；實施“預防為主”的原則。 ? （ 2）一般情況，每季巡檢一次物料并記錄，對有變質跡象的物料申請復驗并采取養(yǎng)護措施。 ? （ 4）物料按規(guī)定的使用期限貯存，無規(guī)定使用期限的物料，貯存期不超過三年。 （供應商審計將在“質量管理”章節(jié)講述） 1/20/2023 83 第五章 衛(wèi)生 ? 《藥品生產質量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第六章衛(wèi)生共 9條。 1/20/2023 84 本章實施要點 ? 衛(wèi)生制度 ? 衛(wèi)生管理 ? 環(huán)境衛(wèi)生 ? 工藝衛(wèi)生 ? 人員衛(wèi)生 ? 消毒劑管理 ? 工作服管理 ? 空氣消毒管理 ? 衛(wèi)生狀態(tài)標記 ? 特殊清潔管理 ? 生產區(qū)清潔工作內容 1/20/2023 85 衛(wèi)生制度 1 企業(yè)必須制定一系列的衛(wèi)生管理制度和清潔規(guī)程。 ② 制定時需按生產分類編寫、寫明要求及指明負責人，使發(fā)生問題時有人負責管理。 ② 內容包括：清潔條件及頻次（間隔時間）、清潔地點、清潔設備或設施、使用的清潔劑或消毒劑、清潔方法及清潔用水、清