【正文】 一、 青霉素等強(qiáng)致敏性藥品 二、 β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品 三、 避孕藥品 四、 激素類藥品 五、 抗腫瘤類藥品 六、 強(qiáng)毒微生物及芽胞菌制品 七、 放射性藥品 八、 有菌（毒）操作區(qū) 1/20/2023 57 下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時，則不應(yīng)利用回風(fēng)。 進(jìn)入潔凈區(qū)的空氣必須凈化，并達(dá)到相應(yīng)潔凈區(qū)的參數(shù)要求。 二、 在潔凈區(qū)內(nèi)為便于在發(fā)生事故時迅速疏散。門不適合用推拉式滑門，不宜設(shè)門檻。 1/20/2023 52 對施工的要求 ： 一、 內(nèi)墻面、地面、天花板交接處宜做成圓角。 二、 地面 ： 不剝離，不易產(chǎn)生裂縫；強(qiáng)度較高，耐磨損、耐沖擊、耐酸堿腐蝕；光滑、平整、不積聚靜電，易除塵清洗。 ? 緩沖室或傳遞窗應(yīng)有防止同時打開的措施。 四、 危險品庫及石油液化氣等可燃?xì)怏w存放室的排風(fēng)需有防爆設(shè)施。 1/20/2023 47 倉儲區(qū)所需設(shè)施： 一、 應(yīng)有照明、通風(fēng)等設(shè)施。 四、 稱量室或備料室空氣應(yīng)有捕塵設(shè)施。 生產(chǎn)區(qū)應(yīng)設(shè)置應(yīng)急照明設(shè)施。三十萬級的潔凈服也可在一般區(qū)洗滌，但不可與一般區(qū)工作服用同一臺設(shè)備洗滌。并應(yīng)設(shè)純化水供應(yīng)設(shè)施。） 1/20/2023 43 有空氣潔度要求的房間按下列要求布置： 一、空氣潔凈度高的房間或區(qū)域宜布置在人員最少到達(dá)的地方，并宜靠近空調(diào)機(jī)房； 二、不同空氣潔凈度等級或區(qū)域宜按空氣潔凈度等級的高低由里及外布置； 三、空氣潔凈度相同的房間或區(qū)域宜相對集中； 四、不同空氣潔凈度房間之間相互聯(lián)系應(yīng)有防止污染措施，如：緩沖室或傳遞窗（柜）。電梯不宜設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)。 直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。 （ 3）其它無菌藥品： 10,000級：供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。 100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 （ 9）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。 （ 5） 100,000級以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時應(yīng)按要求滅菌。 1/20/2023 36 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈級別表 潔凈度 級 別 塵粒最大允許數(shù) /立方米 微生物最大允許數(shù) ≥ ≥5μm 浮游菌 /立方米 沉降菌 /皿 100級 3,500 0 5 1 10,000級 350,000 2,000 100 3 100,000級 3,500,000 20,000 500 10 300,000級 10,500,000 60,000 1,000 15 1/20/2023 37 潔凈室（區(qū)）的管理需符合下列要求： （ 1）潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。 1/20/2023 33 本章實施要點 1. 原則 2. 各區(qū)域環(huán)境參數(shù) 3. 廠址選擇 4. 總平面布置 5. 工藝布局 6. 設(shè)施 7. 人員、物品凈化 * 8. 室內(nèi)裝修 9. 空器凈化調(diào)節(jié)設(shè)施 * 1/20/2023 34 原則 醫(yī)藥制劑、原料藥的精制、干燥、包裝工序，直接接觸非無菌藥品的藥用包裝材料、無菌醫(yī)療器械等生產(chǎn)均需要潔凈廠房。 年度培訓(xùn)檔案包括：培訓(xùn)計劃 、 培訓(xùn)簽到表 、 培訓(xùn)記錄表 、 培訓(xùn)教材 、 培訓(xùn)成績匯總表等 。 2 、 培訓(xùn)計劃 每年度應(yīng)制定一份 培訓(xùn)計劃 ， 其中包括日期 、 培訓(xùn)內(nèi)容和對象 、人數(shù) 、 講課人 、 課時 、 考核形式及負(fù)責(zé)部門等 。 人事檔案包括：履歷表、各種證書復(fù)印件、各項人事考核記錄、合同等。 1/20/2023 27 確定人員 1 、 各級人員都要符合《規(guī)范》的要求，企業(yè)應(yīng)配備有足夠數(shù)量、與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。 3 、 企業(yè)組織機(jī)構(gòu) 、 生產(chǎn)機(jī)構(gòu) 、 質(zhì)量管理機(jī)構(gòu) 遞交的申報資料中需要。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中機(jī)構(gòu)與人員共13條，帶“ *” 2條。 1/20/2023 21 硬件、軟件和人三大要素之間的關(guān)系 在 GMP硬件、軟件和人這三大要素中，人是主導(dǎo)因素，軟件是人制定、執(zhí)行的，硬件是靠人去設(shè)計、使用的。 2) GMP具有區(qū)域性，僅適用于藥品生產(chǎn)行業(yè)。 （ 13）沒有比化驗實驗室的管理更為重要的了。 （ 9）對生產(chǎn)、成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理 等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 （ 5）對生產(chǎn)設(shè)備清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過驗證。 1/20/2023 18 FDA檢查的主要內(nèi)容 （ 1） 從原料到成品包裝及出廠的順序來進(jìn)行檢查，對一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗證 (Validation)非常重視。 (17)對一個新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗證，通過系統(tǒng)的驗證以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。如美國制藥工業(yè)聯(lián)合會制訂的，標(biāo)準(zhǔn)不低于美國政府制定的 GMP，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的 GMP實施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。如 WHO的 GMP，北歐七國自由貿(mào)易聯(lián)盟制定的 PICGMP（ PIC為 Pharmaceutical lnspection Convention即藥品生產(chǎn)檢查互相承認(rèn)公約 ),東南亞國家聯(lián)盟的 GMP等。 2023年 2月 28日修訂發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法》。 1/20/2023 8 三、中國的 GMP 1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行本 )》 1985年經(jīng)修改 ,由原國家醫(yī)藥管理局作為《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》頒發(fā)；由中國醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南》（ 1985年版 )，于當(dāng)年12月頒發(fā)。實施 GMP，不僅僅通過最終產(chǎn)品的檢驗來證明達(dá)到質(zhì)量要求，而是在藥品生產(chǎn)的全過程中實施科學(xué)的全面管理和嚴(yán)密的監(jiān)控來獲得預(yù)期質(zhì)量。 GMP規(guī)范知識培訓(xùn)教材 （原料藥綜合知識主管專業(yè)版） 1/20/2023 1 介紹 1. 了解 GMP，領(lǐng)會 GMP，使日常工作符合 cGMP。 1/20/2023 3 詞匯 SOP——標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 QA——質(zhì)量保證 (企業(yè)用戶在產(chǎn)品質(zhì)量方面提供的擔(dān)保，保證用戶購得的產(chǎn)品在壽命期內(nèi)質(zhì)量可靠 )； QC——質(zhì)量控制 (指微生物學(xué)、物理學(xué)和化學(xué)檢定等 ) FDA ——食品藥品管理局 ,Food and Drug Administration WHO——世界衛(wèi)生組織， the World Health Organization ICH——人用藥物注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議 Q7a——（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代表 GMP方面 唯一的一項 藥物活性成分（通常指原料藥）的 GMP NDA ——新藥申請 ANDA ——簡化新藥申請 DMF ——藥品主文件 1/20/2023 4 詞匯 GLP藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GSP藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 GAP中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GCP藥物臨床試驗管理規(guī)范 1/20/2023 5 議程 第一部分：優(yōu)良的生產(chǎn)實踐（ GMP） GMP 的發(fā)展歷程 GMP與 FDA的聯(lián)系與區(qū)別 第二部分： GMP的內(nèi)容 機(jī)構(gòu)與人員 物料 驗證 生產(chǎn)管理 產(chǎn)品銷售與回收 1自檢 GMP檢查內(nèi)容 GMP與 ISO9000系列 廠房與設(shè)施 衛(wèi)生 文件管理 質(zhì)量管理 投訴與不良反應(yīng)報告 1/20/2023 6 第一部分：優(yōu)良的生產(chǎn)實踐 (GMP) 一． GMP發(fā)展史 在國際上， GMP已成為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，是一套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理制度。因此必須強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，在生產(chǎn)過程中建立質(zhì)量保證體系，實行全面質(zhì)量保證，確保藥品質(zhì)量。 1/20/2023 9 我國從 1999年 8月 1日起開始實施藥品 GMP認(rèn)證工作。 四 .GMP認(rèn)證的期限 1/20/2023 10 ①具有國際性質(zhì)的 GMP。 ③工業(yè)組織制訂的 GMP。 1/20/2023 13 八、 GMP的基本原則 (1)藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)； (2)操作者應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，以便正確地按照規(guī)程操作； (3)應(yīng)保證產(chǎn)品采用批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和控制； (4)應(yīng)按每批生產(chǎn)任務(wù)下達(dá)書面的生產(chǎn)指令，不能以生產(chǎn)計劃安排來替代批生產(chǎn)指令； (5)所有生產(chǎn)加工應(yīng)按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進(jìn)行，不能根據(jù)經(jīng)驗進(jìn)行系統(tǒng)的檢查 ,并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品； (6)確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生符合要求； 1/20/2023 14 (7)符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標(biāo)簽； (8)合適的貯存和運輸設(shè)備； (9)全生產(chǎn)過程嚴(yán)密的有效的控制和管理； (10)應(yīng)對生產(chǎn)加工的關(guān)鍵步驟和加工產(chǎn)生的重要變化進(jìn)行驗證； (11)合格的質(zhì)量檢驗人員、設(shè)備和實驗室； (12)生產(chǎn)中使用手工或記錄儀進(jìn)行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是安確定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查； GMP的基本原則 1/20/2023 15 (14)對產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危險應(yīng)降至最低限度； (15)建立由銷售和供應(yīng)渠道收回任何一批產(chǎn)品的有效系統(tǒng)； (16)了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施。 2. FDA檢查官是分地區(qū)的，國內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國外檢查官，每個 FDA的管轄區(qū)都有一個原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對藥物生產(chǎn)廠家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計劃。 （ 4）強(qiáng)調(diào)進(jìn)行工藝驗證的檢查。 1/20/2023 19 FDA檢查的主要內(nèi)容 （ 8）對包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的控制。 （ 12）凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制訂校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。 1/20/2023 20 GMP與 ISO9000有何區(qū)別？ 1) GMP是國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的通用準(zhǔn)則， ISO9000是由國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ ISO）頒布的關(guān)于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標(biāo)準(zhǔn)體系。 ISO9000的實施是建立在企業(yè)自愿基礎(chǔ)上。 1/20/2023 22 第二部分： GMP內(nèi)容 有章可循 照章辦事 有案可查 利于追蹤 1/20/2023 23 第一章 機(jī)構(gòu)與人員 ? 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第三章機(jī)構(gòu)與人員共 5條。質(zhì)量管理部門必須是獨立地受企業(yè)負(fù)責(zé)人（即總經(jīng)理或廠長）直接領(lǐng)導(dǎo)的機(jī)構(gòu)。 在編寫職責(zé)時應(yīng)寫明工作范疇、權(quán)力和義務(wù)。 1/20/2023 28 人員檔案 人員檔案包括：人事檔案、健康檔案、培訓(xùn)檔案。 1/20/2023 29 人員培訓(xùn) 各級人員都需按 《 規(guī)范 》 要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核 。 培訓(xùn)檔案包括年度培訓(xùn)檔案和個人培訓(xùn)檔案 。帶 *29條 ,其中與生物制品有關(guān)的為 21條；與青霉素類高致敏性藥品、 β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品及激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品有關(guān)的各 1條；通用的 4條。 環(huán)境空氣中不應(yīng)有不愉快氣味以及有礙藥品質(zhì)量和人體健康的氣體。 （ 4） 10,000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級別區(qū)別。 （ 8）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下地潔凈狀況。 無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （ 1）最終滅菌藥品： 100級或 10,000級背景下的局部 100級：大容量注射劑（ ≥50毫升）的灌封； 100,000級：注射劑的稀配、濾過；