【正文】 施 驗證 工藝性能 質(zhì)量控制體系 良好質(zhì)量 控制體系 組織管理 設(shè)備設(shè)施 。 ? ? PQ 的方法應(yīng)當(dāng)基于成熟的科學(xué)知識以及生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品及工藝的總體理解水平。 ? 驗證 =DQ+IQ+OQ+PQ ? DQ與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系 ? 需要做什么？ DQ是用戶根據(jù)工藝提出的需求。 ? 備件清單 ? OQ需要考慮： ? 工藝過程的控制限度如時間、溫度、壓力、運行速度） ? 軟件參數(shù)：原料的規(guī)格。 ? 工藝過程變更控制、培訓(xùn)、短期的工藝過程穩(wěn)定性和工藝過程的實際能力。 ? 風(fēng)險分析和可能失敗的情形，采取的行動級別和最差狀況。 ?但部分的歐盟檢查官認為， API最先是在實驗室合成成功以后，轉(zhuǎn)入生產(chǎn)的，因此應(yīng)有前驗證，并在試驗開發(fā)階段確立關(guān)鍵工藝參數(shù)，但當(dāng)解釋到我們多為老產(chǎn)品，檢查官對前驗證沒有更多要求。 從驗證的內(nèi)容來看： 在工藝驗證中，歐盟檢查官會關(guān)注如下內(nèi)容： ?關(guān)鍵工藝參數(shù)有哪些 ?關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)有哪些 ?成品的雜質(zhì)檔案如何（有關(guān)物質(zhì)） ?驗證 批號及批數(shù)選擇的原則 . ?成品中殘留溶劑的量是否達到推薦的標(biāo)準(zhǔn) ?驗證時設(shè)備和儀器儀表的校驗狀態(tài)是否得到確認 ?驗證批號是否有偏差出現(xiàn)，出現(xiàn)的偏差是否進行調(diào)查并建立預(yù)防措施 ?純粹的產(chǎn)品工藝驗證要覆蓋設(shè)備、工藝、校驗、偏差、成品檢驗等所有內(nèi)容 歐盟非常關(guān)注對變更的驗證： ?歐盟非常關(guān)注對變更的驗證，特別是對起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更。 ?變更起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)，一條重要的標(biāo)準(zhǔn)是：物料的雜質(zhì)檔案 (原料的雜質(zhì)檔案 ,成品的雜質(zhì)檔案 )沒有發(fā)生變化，沒有新雜質(zhì)產(chǎn)生。 歐盟非常關(guān)注對回收工藝的驗證 ?對 回收物料和回收溶媒進行驗證。 ?對回收物料要建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對相關(guān)雜質(zhì)進行檢測。 歐盟非常關(guān)注對對再驗證周期的要求 ? 在產(chǎn)生變更時，隨時進行變更驗證； ? 在沒有變更的情況，間隔一定的周期（一般是 4年）要定期進行工藝再驗證。 歐盟 GMP的要求 ? ，應(yīng)進行清潔驗證，應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認產(chǎn)品的殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)，這個限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達到的，能夠證實的。 ? 證，應(yīng)驗證 設(shè)備使用及清潔的間隔時間 ，以及清潔設(shè)備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。 ? 不斷測試，直至清潔 的方法。 FDA的要求 ? SOP。 ? ，應(yīng)制定專一特定的驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法。 ? ，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說明該清潔方法是否有效。 ，對管道采用壓力法清潔 ，重復(fù)性高。 ? 清潔規(guī)程的要點： ? 系統(tǒng)的拆卸 ? 預(yù)清潔 ? 清潔劑、濃度、溶液量、水質(zhì)量； ? 時間、溫度、流速、頻次、壓力 ? 消毒（濃度、方法、用量） ? 裝配（按說明書要求） ? 干燥（明確干燥方式和參數(shù)） ? 檢查（符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)） 清潔方法設(shè)計總結(jié) ? ? 求的速率，通常要求大于 。 清潔分析方法的驗證 ? 通常清潔分析方法驗證包括：取樣方法驗證與檢驗方法驗證。 ? 驗證方法如下： ? 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面相同材質(zhì)。 ? 將 5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入經(jīng)校驗的注射器。 ? 自然干燥或電吹風(fēng)溫和干燥 ? 用選定的擦拭溶劑潤濕棉簽進行擦拭（示意圖如下） ? 重復(fù)以上規(guī)程 3次 棉簽擦拭取樣方法驗證 ? 將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲。 ? 淋洗的取樣方法根據(jù)管路設(shè)計，選擇淋洗線路下游或最低點幾個取樣口，分別按照微生物取樣和化學(xué)取樣規(guī)程在最后一步淋洗近結(jié)束時取樣。 取樣方法和取樣點的確認 ? 通常設(shè)備的清潔驗證中如何確定合適的取樣方法和取樣點是驗證方案的關(guān)鍵部分，取樣點的確認必須有充分的理由，并且能代表是設(shè)備最難清潔點。并通過選擇擦拭溶劑擦拭干結(jié)點的殘留。 優(yōu)點 ：取樣面大，對不便拆卸或不經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣，因 此適宜于擦拭取樣不能直接接觸的的表面，如較長的管路等。 設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進行模擬物料處理，然后取一部分 進行測試。第二，較大顆粒的殘留不能均勻的分 散到模擬物料中。 如果進行微生物取樣， 應(yīng)包括微生物的可能 最差區(qū)域，例如較難 靠近的地方或可收集 水的排水區(qū)域。 ? 清潔驗證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物達到規(guī)定的清潔限度要求，不會對即將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染 ? 清潔驗證包括： ? 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間（待清潔設(shè)備保留時間） ? 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長保存時間（潔凈保留時間） ? 連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。 定義設(shè)備清洗規(guī)程，確保設(shè)備按照清潔規(guī)程的要求進行相關(guān)的驗證活動 在引入新的設(shè)備時負責(zé)評估對清潔驗證的影響，確保在法規(guī)前提下對系 統(tǒng)進行驗證和使用，確保系統(tǒng)的操作人員經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn) 準(zhǔn)備相關(guān)的分析方法驗證草案和報告，確保按照相關(guān)的規(guī)程進行分析方 法驗證，用經(jīng)驗證的分析方法對樣品進行檢測。 驗證項目主計劃和相關(guān)驗證的總結(jié)報告的準(zhǔn)備和批準(zhǔn)，按照驗證計劃 中定義的行為，對相關(guān)驗證文件的批準(zhǔn)，例如標(biāo)記物的計算和選擇。 清洗驗證和清潔確認 ? 清潔確認是提供證據(jù)的過程，以表明清洗操作在某一情況下可以符合預(yù)先的要求， ? 清潔確認可以在以下情況進行： ? ? ? ? 備注：日常的清洗規(guī)程必須是經(jīng)過驗證的 清潔驗證的前提條件 ? 一、設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計 ? 設(shè)計是否易于清潔和檢查 ? 是否對自動系統(tǒng)進行了驗證。 ? 目測檢查的時候應(yīng)包括地面、墻面、頂棚。 ? ? 濃度限度： 10PPM ? 千分之一限度： 濃度限度 10PPm ? ：十萬分之一 ? 在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一（ 10ppm），最高允許十萬分之一殘留，設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為 B（ kg），因殘留物濃度最高為 10 106即 10mg/kg，則殘留物總量最大為 B 10 106＝ 10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為，則表面殘留物限度 L為 10B/SA(mg/cm2)。 ? MTDA， min： A產(chǎn)品最低有效治療劑量。 ? 50%：取樣的有效性。 %50LD SD m a xB,m in, ????? 擦拭面積設(shè)備共用面積產(chǎn)品最小批產(chǎn)量BMTD A ? 分析方法驗證 驗證