【正文】 廠房設(shè)施驗(yàn)證 GMP簡介 GMP的實(shí)質(zhì) 在藥品生產(chǎn)過程中“嚴(yán)格執(zhí)行GMP意味著不給任何偶然發(fā)生的事件以機(jī)會(huì)”。潔凈室的內(nèi)表面應(yīng)平整、光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁和地面的交接處宜成弧型或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。 2/1/2023 14 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，在設(shè)計(jì)和安裝時(shí)應(yīng)考慮避免出現(xiàn)不易清潔的部位 1. 管道減少彎曲 2. 燈具采用嵌入式，上檢修 3. 風(fēng)口應(yīng)平整 ,接口要密封 2/1/2023 15 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 求提供足夠的照明。廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施 燈具定期檢查 、 更換 應(yīng)急燈具定期檢查 、 更換規(guī)程 2/1/2023 16 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 空調(diào)凈化設(shè)施 進(jìn)入潔凈區(qū)的空氣必須凈化，并根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分潔凈度等級(jí)。 2/1/2023 17 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 空氣潔凈度級(jí)別表 ? 塵粒最大允許數(shù) /立方米 微生物最大允許數(shù) ? ? 潔凈度級(jí)別 ≥ ≥5um 浮游菌 /立方米 沉降菌 /皿 ? ? 100級(jí) 3,500 0 5 1 ? ? 10,000級(jí) 350,000 2,000 100 3 ? ? 100,000級(jí) 3,500,000 20,000 500 10 ? ? 300,000級(jí) 10,500,000 60,000 1,000 15 2/1/2023 18 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 潔凈室 (區(qū) )的窗房 ,天棚及進(jìn)入市內(nèi)的通道、風(fēng)口、與墻壁或天棚的連接部位均應(yīng)密封。無特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在18— 26186。 2/1/2023 22 2/1/2023 二、廠房與設(shè)施 (08012901) 1102潔凈室（區(qū)）的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其它措施。 對(duì)于未成弧形的，應(yīng)注意檢查其其它措施的實(shí)施情況。 2/1/2023 23 2/1/2023 1102 減少灰塵積聚和便于清潔是為什么規(guī)定墻壁與地面的交界處宜成弧形的目的。 2/1/2023 24 2/1/2023 1205儲(chǔ)存區(qū)物料、中間產(chǎn)品、待驗(yàn)品的存放是否有能夠防止差錯(cuò)和交叉污染的措施。如發(fā)現(xiàn)成品的存放存在產(chǎn)生差錯(cuò)的可能，可用本條判罰?！? 特別是潔凈區(qū)內(nèi)的原輔料暫存間及中間站防止物料差錯(cuò)的管理尤為重要。特殊藥品進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)后仍應(yīng)專門控制。 規(guī)范附錄明確的四個(gè)潔凈度級(jí)別 100級(jí)； 1萬級(jí)； 10萬級(jí)； 30萬級(jí)。企業(yè)應(yīng)在廠房竣工后取得省級(jí)藥檢部門的凈化檢測(cè)報(bào)告。 表皮外用藥品暴露工序：附錄 3（非無菌藥品）明確規(guī)定其凈化級(jí)別為 30萬級(jí)。 2/1/2023 27 2/1/2023 原料藥凈化級(jí)別的問題 原料藥分為無菌原料藥和非無菌原料藥 無菌原料藥指國標(biāo)規(guī)定有無菌檢測(cè)項(xiàng)目的（用于粉針劑）。 注意：小容量注射劑原料的取樣、稱量都是在 10萬級(jí)進(jìn)行。 1504 空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。 檢查時(shí)需查規(guī)定 和記錄。 2/1/2023 29 2/1/2023 1604 用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等廠房門窗是否能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵設(shè)施。容器具的清洗、存放應(yīng)按潔凈區(qū)管理。 直接入藥的藥粉滅菌后的出口應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)。 對(duì)于物料由潔凈區(qū)到非潔凈區(qū)，如果為自動(dòng)傳輸設(shè)備，可以不設(shè)緩沖設(shè)施 (30萬級(jí)和 10萬級(jí) )，但須采取有效措施保護(hù)潔凈區(qū)。 口服青霉素類同樣適用本條款。 ?激素類、抗腫瘤類藥品強(qiáng)調(diào)是有有效的防護(hù)措施和防止交差污染的必要驗(yàn)證。必須得到有效的相對(duì)負(fù)壓控制。 2/1/2023 34 2/1/2023 關(guān)于壓差 正壓差是抵擋外來污染的重要參數(shù)，相對(duì)負(fù)壓差是防止污染外溢的重要參數(shù)。潔凈室的壓差不符合要求，可能隱含更深問題。 2/1/2023 35 2/1/2023 2401非無菌藥品產(chǎn)塵大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時(shí)，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風(fēng) … 產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對(duì)負(fù)壓。前者是為防止對(duì)潔凈區(qū)及操作人員的污染。 是否直排，直排是否有防止空氣倒灌的設(shè)施。（應(yīng)有壓差指示裝置） 2/1/2023 36 2/1/2023 *2023 生產(chǎn) β 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品與其它類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開，使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。人、物流應(yīng)嚴(yán)格分開。 2/1/2023 37 2/1/2023 *2102 生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品是否與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)，不可避免時(shí)，是否采用有效的防護(hù)措施和必要的驗(yàn)證。這是企業(yè)應(yīng)當(dāng)做到，檢查員必須詳查。特別是對(duì)空氣系統(tǒng)、設(shè)備清洗的驗(yàn)證是檢查的重點(diǎn)。有任何隱患都不應(yīng)予以通過，要嚴(yán)格認(rèn)真檢查驗(yàn)證數(shù)據(jù)的真實(shí)性與完整性。 注意：配料容器及清洗工具應(yīng)專用、潔凈服的清洗應(yīng)嚴(yán)格分開。倉儲(chǔ)區(qū)的溫度、濕度控制是否符合儲(chǔ)存要求，按規(guī)定定期監(jiān)測(cè)。 條款中是沒有 *的，但在審核時(shí)按 *條款判定。 溫濕度控制情況，這種控制是否符合藥品儲(chǔ)存的要求。 取樣條件是否能夠避免引入異物，防止造成污染或者交叉污染。 2/1/2023 41 2/1/2023 特別提請(qǐng)注意，儲(chǔ)存溫度是保證藥品符合質(zhì)量要求的一個(gè)重要因素。在此之前，還必須按原批準(zhǔn)的儲(chǔ)存要求條件做。 2/1/2023 42 2/1/2023 2701 潔凈室（區(qū)）內(nèi)的稱量室或備料室空氣潔凈度等級(jí)是否與生產(chǎn)要求一致，是否有捕吸塵設(shè)施，有防止交叉污染的措施。該區(qū)域?qū)Σ僮魅藛T也應(yīng)有必要的防護(hù)措施，避免藥物對(duì)人體的傷害。 部分企業(yè)車間使用的千分之一或萬分之一天平?jīng)]有防震設(shè)施。 ?水、電、燃料、排污等在目前和今后發(fā)展時(shí)容易妥善解決 。 ?潔凈廠房應(yīng)處于廠區(qū)內(nèi)環(huán)境最好地段，人物流分開 ﹑ 順暢； ?潔凈廠房之間，由于產(chǎn)品的各自特點(diǎn)，他們的相對(duì)位置也應(yīng)予以合理安排。 2/1/2023 48 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ? 潔凈廠房總平面中遇到的問題 廠區(qū)總體布局： ? 建廠選址應(yīng)考慮 周邊環(huán)境對(duì)潔凈廠房污染小 （ 許多老廠建在居民區(qū)內(nèi) ， 或一寺之外就是其它生產(chǎn)企業(yè) ） ， 同時(shí)藥廠也 應(yīng)對(duì)周邊的污染較小 （ 許多現(xiàn)代生物 、 制藥開發(fā)園區(qū)內(nèi)藥廠連片設(shè)立 ， 甲藥廠的鍋爐房 、 動(dòng)物房按常年上風(fēng)向選址是合理的 ， 但這些設(shè)施相對(duì)乙藥廠正好在下風(fēng)向 ， 而且距離非常近 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 49 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ? 潔凈廠房總平面中遇到的問題 廠區(qū)總體布局： ?盡量選擇在已初步具備一定條件的國家級(jí)（至少省市級(jí)）開發(fā)區(qū)內(nèi)設(shè)廠，否則廠外道路、水、電、汽的配套供應(yīng)很難保障。 ?廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)和管理區(qū)要分開；人流門、物流門及廠區(qū)內(nèi)的道路設(shè)計(jì)要合理；鍋爐房、動(dòng)物房、原料庫、成品與包材庫、危險(xiǎn)品庫、垃圾站、動(dòng)力站、污水處理站等設(shè)施的選址要遵照相關(guān)規(guī)定。 二區(qū)要留有足夠的綠地 ， 所種植物不能有花粉 。 一次完成整個(gè)廠區(qū)的發(fā)展規(guī)劃 ， 分步實(shí)施 。 2/1/2023 77 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 廠房設(shè)計(jì) ?車間體型 多層廠房的優(yōu)點(diǎn)： ?占地少，尤其在老廠房擴(kuò)建時(shí)可能只能采用此種體型； ?對(duì)某些劑型，可能可以利用高度差進(jìn)行重力輸送。 2/1/2023 79 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 廠房選址及總平面布置 ?老廠房改造時(shí)應(yīng)注意的問題 ? 企業(yè)現(xiàn)狀分析 ? 產(chǎn)品狀況 、市場(chǎng)情況、 資金情況 ? 企業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)狀況與 GMP的符合程度 （廠區(qū)環(huán)境、總體布局、公用工程系統(tǒng)、 倉儲(chǔ)條件、生產(chǎn)用房、實(shí)驗(yàn)條件） ? 診斷報(bào)告（內(nèi)容包括以上兩條還應(yīng)加上 管理現(xiàn)狀診斷） ? 確定改造方案 2/1/2023 80 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 在硬件準(zhǔn)備方面 ?未經(jīng)科學(xué)規(guī)劃和論證，整改或新建工程倉促上馬，具體表現(xiàn)為： ?未能根據(jù)企業(yè)目前的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和未來的主要發(fā)展方向來取舍整改的劑型： ? 未能事先根據(jù)企業(yè)未來的發(fā)展戰(zhàn)略 (股份制改造 、 上市和資本運(yùn)營 )規(guī)劃好整改 的投資規(guī)模 、 設(shè)計(jì)能力和分期建設(shè)的階段劃分： ?并未根據(jù)企業(yè)當(dāng)前所具備的資金基礎(chǔ)和人員基礎(chǔ)來進(jìn)行整改； ?沒有一個(gè)合理的時(shí)間安排 。 違背科學(xué)地趕時(shí)間 ， 最終難以保質(zhì)量 。 往往想辦法套用一套現(xiàn)有的圖紙 ， 而不是真正根據(jù)每一個(gè)企業(yè)的特點(diǎn)和不同的條件 ， 來完成真正適合這一企業(yè)的設(shè)計(jì) 。 我們就在 5個(gè)工地見到了同一套訪英國葛蘭素威康的設(shè)計(jì)圖紙 ， 很明顯不可能對(duì)這些藥廠都是適合的 。 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以自己為主解決工藝改進(jìn) 、設(shè)備選型和投資規(guī)模 ， 一次規(guī)劃 ， 分步實(shí)施 。 若需要壓縮總體時(shí)間的話 ， 建議初步設(shè)計(jì)和施工圖設(shè)計(jì)可與現(xiàn)場(chǎng)施工滾動(dòng)進(jìn)行 。 ?空氣潔凈度：是空氣中所含污染物質(zhì) （ 微粒 、 微生物 ） 的程度 。發(fā)菌數(shù) 15— 25/人 ? 設(shè)備產(chǎn)塵 (設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn) )占 25%； ?生產(chǎn)過程中產(chǎn)生 25%。 ?從空氣中漏入占 7%。 而 ~5μm的微粒可直接達(dá)到肺細(xì)胞 ， 沉淀后隨血液送往全身 ， 會(huì)導(dǎo)致熱源反應(yīng) ， 阻塞血管 ， 造成血栓 ，異物肉芽腫 ， 嚴(yán)重的將致人非命 。 按 SDA 98版 GMP規(guī)范附錄第 2條規(guī)定 ,將藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū) )的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別： 潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級(jí)別表 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 88 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 表一： WHOGMP（ 1992版 ， 2023版草案同歐盟國 1997年 ） 滅菌產(chǎn)品的空氣潔凈分類 廠房選址及總平面布置 微粒的最大允許數(shù) /m3 級(jí)別 5 μ m ＞ 5 μ m 浮游菌限度（個(gè) / m ） 換氣次數(shù) / 風(fēng)速 A( 單向流工作臺(tái) ) 3500 0 ＜ 1 垂直層流 m /s 水平 層流 m /s B （ 100 級(jí)） 3500 0 ≤ 5 ＞ 20 次 / h C （ 100 0 0級(jí)） 350000 2023 ≤ 100 ＞ 20 次 / h D （ 100 00 0級(jí)） 3500000 20230 ≤ 500 ＞ 20 次 / h 2/1/2023 89 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 表二 :中國 GMP(1998年修訂 )潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級(jí)別表 廠房選址及總平面布置 塵粒最大允許數(shù) / 立方米 微生物的最大允許數(shù)潔凈度級(jí)別≥ 0 .5 μ m ≥ 5 μ m浮游菌 / 立方米沉降菌 / 皿100 級(jí) 3,5 00 0 5 1100 00 級(jí) 350 ,00 0 2,0 00 100 3100 000 級(jí) 3,5 00, 000 20, 000 500 10300 000 級(jí) 105 ,00 0,0 00 60, 000 1,0 00 152/1/2023 90 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 表三 :歐盟 GMP1997（ 附錄一 無菌產(chǎn)品的生產(chǎn) 1995年起要求動(dòng)態(tài)測(cè)試 ) 廠房選址及總平面布置 級(jí)別 空氣懸浮粒子最大允許數(shù) /m3 浮游菌限度動(dòng)態(tài) 個(gè) /m3 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) ≥0. 5μm ≥ 5μm ≥0. 5μm ≥5μm A* 3 500 0 3 500 0 ＜ 1 B 3 500 0 3 500 0 ≤ 10 C 350 000 2 000 350 000 2 000 ≤100 D 3 500 000 20 000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 ≤200 注： *垂直層流 , 水平層流 2/1/2023 91 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 100級(jí) 10000級(jí)背景下的局部地區(qū) 100級(jí) 非最終滅菌產(chǎn)品 : 灌裝前不需要除菌濾過的藥液配制； 注射劑的灌封 、 分裝和壓塞； 直接接著藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境 。最終滅菌產(chǎn)品： 注射劑的稀配 、 濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接著藥品的包裝材料的最終處理 。非