【正文】 ion（合格，限制） ? 然后她必須合乎你的要求： 帥氣 /漂亮 ， 能干大度 /賢惠 ，你要進(jìn)行 Verification（確認(rèn)） , 主要是看看是否 帥氣 /漂亮 ， 能干大度 /賢惠 。 原輔料可以利用化學(xué)合成、發(fā)酵、酶促反應(yīng)合成、重組DNA、從天然產(chǎn)物中提取或這些方法組合的工藝技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。 ?在經(jīng)濟(jì)上， 對(duì)許多 新的藥物活性成分的生產(chǎn)，連續(xù)操作是不合適的而普遍采用間歇生產(chǎn)工藝；大多數(shù)藥物用相同的輔料加工，且用量比活性成分高得多，因此，輔料生產(chǎn)工藝常常涉及連續(xù)過(guò)程。例如，清洗、稱重、量取、混合、混配、包裝和貼簽。但關(guān)鍵步驟并不是僅限于最后一步，能夠包括引入主要分子結(jié)構(gòu)元素、導(dǎo)致主要化學(xué)轉(zhuǎn)化，以及引入重大雜質(zhì)或除去重要雜質(zhì)的步驟。與質(zhì)量不相關(guān)的工藝參數(shù)，比如，控制使能耗或設(shè)備使用最低的變量是不必包括在工藝驗(yàn)證中的。 ? 在為了確定那些可以影響整個(gè)工藝特性的關(guān)鍵過(guò)程變量的工藝確認(rèn)階段，制造商面臨單元操作（反應(yīng)步驟、結(jié)晶和沉淀分離）的挑戰(zhàn)。 從開(kāi)發(fā)、臨床研究、工藝研發(fā)和工藝驗(yàn)證到生產(chǎn)各階段。 ? FDA指南對(duì)藥用物質(zhì)的雜質(zhì)要求 單雜不超過(guò) %并應(yīng)該是用一個(gè)可驗(yàn)證的分析方法充分地表征和定量。 ?雜質(zhì)包括： 殘留原料、中間體、試劑、副產(chǎn)、降解產(chǎn)物、催化劑、重金屬 、電解質(zhì)、助濾劑和殘留溶劑等 ?對(duì) APIs 成功的驗(yàn)證項(xiàng)目的目標(biāo)之一 是雜質(zhì)情況控制維護(hù)以及保證污染物和雜質(zhì)量盡可能的小。 ?90%以上的活性藥物是固體，其多數(shù)是白色和晶體，并具有精確的熔點(diǎn)或范圍。 ? APIs的分子量范圍 100~1000，傾向于 300左右；熔點(diǎn)在 100~300176。 Active Pharmaceutical Ingredient B. API APIs本質(zhì)上屬于下面四類化學(xué)品之一 : （磺胺醋酰鈉、 愈創(chuàng)木酚磺酸鉀 、 水楊酸鎂，等）約占 30% 2. 弱堿及其鹽 （鹽酸奧昔布寧、硫酸苯乙肼、磷酸氯喹、氫溴酸東莨菪堿、枸櫞酸它莫西芬，等）約占 45% （中性分子：水合三氯乙醛、氫化可的松、睪酮、甘露醇，等）約占 15% 4. 四元化合物 （取代銨鹽、氯化乙酰甲膽堿、溴美噴酯、及碘依可酯，等）約占 10% ? FDA 原則 “You are what you claim you are” 同食品、藥品和化妝品一樣適用于 APIs 。 它用作為片劑、膠囊或液體制劑的甜味劑或稀釋劑的時(shí)候，它是一個(gè)輔料。 藥用輔料 （非活性成分） 不同于藥物活性物質(zhì)的或（經(jīng)過(guò)安全評(píng)價(jià)的）藥品的物質(zhì)，其在藥物劑型中具有以下功能： （１） 輔助藥品加工 (例如，粘結(jié)劑、 崩解劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑 , 助濾劑 ) （２）保護(hù)、支撐，或提高穩(wěn)定性、生物利用度或病人的順應(yīng)性 (如 , 螯合劑 , 表面活性劑 , 甜味劑 ) （３）幫助產(chǎn)品的識(shí)別 (如，色素 , 香料 , 成膜物 ) （４） 提高藥物在存儲(chǔ)或使用 期間的 整體安全性和有效性的其他 功能（如，惰性氣體、防腐劑、避光劑）。在粘土、纖維素、淀粉和天然膠類藥用輔料的生產(chǎn)中 通常的純化工序可以不用 。 與 APIs不一樣 , 許多輔料具有復(fù)雜的化學(xué)和物理結(jié)構(gòu)難以用現(xiàn)代分析和色譜方法檢測(cè)的。 上述指南文件的確沒(méi)有 cGMPs那樣重要和正式，但是它們確反映監(jiān)管當(dāng)局的最佳考量。 （ 2） 工藝設(shè)備 (設(shè)計(jì) , 構(gòu)造 , 維修 , 清潔 , 校準(zhǔn)和計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng) )。 （ 4） 材料管理 (接收 , 檢疫 ,取樣 ,檢測(cè) ,存儲(chǔ)和再審核 )。 （ 6） 包裝和原料藥以及中間體的鑒定 。 工藝驗(yàn)證取決于 最終活性藥物部分或 API(A)、最終中間體 (B和 C)以及生產(chǎn) B的關(guān)鍵中間體 (D 和 E) 和生產(chǎn)C的關(guān)鍵中間體 (F和 G)。 D E G F B C A 關(guān)鍵中間體 Catalyst Catalyst Catalyst 最終中間體 API 圖 2 API工藝驗(yàn)證路徑 如果 生產(chǎn)鏈上較前的中間體來(lái)源于相同的工廠車(chē)間，則不必嚴(yán)格遵循與關(guān)鍵中間體、最終中間體、最終活性物質(zhì)同樣的化學(xué)、生物和微生物標(biāo)準(zhǔn)。 在任何情況下，工作的重點(diǎn)都在質(zhì)量控制和質(zhì)量保證上，以確保能持續(xù)提供符合外包公司質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 Figure 3 API process. (Pharm Eng 13(4), 1993.) 反應(yīng) 沉淀 離心 /過(guò)濾 干燥 粉碎 /過(guò)篩 混配 標(biāo)貼 包裝 預(yù)混 混合器 組分稱重 有機(jī)溶劑 有機(jī)溶劑 添加成分 至倉(cāng)庫(kù) 有機(jī)溶劑 有機(jī)溶劑 圖 3是為只有單步反應(yīng)步驟的化學(xué)合成工藝框圖 Figure 4 Typical fermentation API process. (Pharm Eng 13(4), 1993.) 發(fā)酵 凝膠分離 溶劑萃取 bulk preparation 組分稱重 有機(jī)溶劑或水 有機(jī)溶劑 至倉(cāng)庫(kù) 滅菌 滅活 產(chǎn)品提取 產(chǎn)品純化 有機(jī)溶劑 終產(chǎn)品純化 保護(hù) 圖 4是一個(gè)典型的單一生產(chǎn)發(fā)酵工藝框圖。 兩 圖 之間的本質(zhì)區(qū)別在于， 在發(fā)酵過(guò)程中設(shè)有滅菌，滅活和保 護(hù) 單元 設(shè)置 。 對(duì)于那些（如藥物劑型生產(chǎn)的） 終端用戶尤其重要的 其他關(guān)鍵步驟 包括 沉淀或結(jié)晶、研磨、定形、純化操作。 理論上 ，工廠的每一項(xiàng)操作都應(yīng)在“ cGMP罩”下進(jìn)行，這樣才符合驗(yàn)證文件要求。 在多步反應(yīng)和生產(chǎn)過(guò)程中，控制尺度和驗(yàn)證文件要求越 靠近最終產(chǎn)物 （如最終中間體和最終產(chǎn)物）的 應(yīng)當(dāng)更加嚴(yán)格（如增加測(cè)試和更嚴(yán)的規(guī)定）。 特別重要的反應(yīng)步驟，需通過(guò)對(duì)過(guò)程變量的分析和它們各自測(cè)得的相應(yīng)分析結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)。 Table 反應(yīng)步驟需評(píng)價(jià)的重要參數(shù) 參數(shù) 結(jié)果 溫度 產(chǎn)率和純度 時(shí)間 產(chǎn)率和純度 氧壓 產(chǎn)率和純度 CO2 壓 產(chǎn)率和純度 溶劑 產(chǎn)率和純度 催化劑（類型、量、純度） 產(chǎn)率和純度 攪拌器（類型、速度） 顆粒大小和分布 配料比 顆粒形狀和立體定向 試劑純度 催化效果 投料順序和速度 產(chǎn)率、純度、形狀 若要研制出良好的藥物劑型，必須了解原料藥的物化性質(zhì)，以選擇做好的藥用輔料（賦形劑）。 C H3C lN H2C l O E tOC H3C lHN O E tOS C ( N H2)2N B S1 , 4 d i o x a n e H2OC H3C lHNSNN H2OC H3C lHNSNNHNNOC H3C lH N NO HE t Op y r i d i n eN NC H3C lC lO E tO E tOON HC H3H2NN NC H3O HH OP O C l3( C H3)3C O N aT H FD a s a t i n i b2 3456 7891( C O C l )2N , N 二 異 丙 基 乙 基 胺C H3C lHNSNNHNNNNO