【正文】 中樞，如果劑量增加，可興奮整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至引起驚厥。 一般地說，選擇性高的藥物針對性強(qiáng)，副作用少，但應(yīng)用范圍窄；而選擇性低的藥物針對性差，副作用多，但應(yīng)用范圍廣； 臨床選藥時，一般盡量用選擇性較高的藥 藥物作用特異性強(qiáng)并不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)，二者不一定平行。 舉例 （ 四）兩重性 藥物作用的二重性 是指藥物既有 防治作用 的一面，對機(jī)體有利，又有引起 不良反應(yīng)的一面，對機(jī)體有弊。 ⑴ 預(yù)防作用 是指提前用藥防止疾病和癥狀發(fā)生的作用。 如青霉素治療流腦 ? 對因治療和對癥治療 ? ★對因治療： 藥物能夠消除原 發(fā)致病因子 ，使疾病得到徹底治愈的治療 —— 治本 ? 如抗菌藥殺滅體內(nèi)致病微生物，解毒藥促進(jìn)體內(nèi)毒物消除等 ? ★對癥治療： 能夠減輕或消除疾病 癥狀 的治療 —— 治標(biāo) ? 如阿司匹林用于發(fā)熱，催眠藥用于失眠，降壓藥用于高血壓等 ★辨證關(guān)系 : 一般 地說， 對因治療優(yōu)于對癥治療 ，如細(xì)菌感染引起的發(fā)熱只用阿司匹林解熱，病因未除，作用消失后熱度有回升。 祖國醫(yī)學(xué)在這方面總結(jié)出了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，提出了 急則治其標(biāo)，緩則治其本 ，最后達(dá)到 標(biāo)本兼治 的理論 藥 理 學(xué) 2. 不良反應(yīng)（ ADR） 是藥物在正常用法用量時產(chǎn)生的與治療目的不符，給機(jī)體帶來不適或傷害性的反應(yīng)。 不良反應(yīng)（ ADR）的分類 A型不良反應(yīng)：與劑量療程有關(guān)，可預(yù)知、易防范、死亡率低。 根據(jù)其程度和性質(zhì)不同可分為 ⑴ 副作用 是指藥物在 治療劑量 時與防治作用同時出現(xiàn)的 同用藥目的無關(guān) 的作用。 治療癲癇 → 抗過敏 → 妊娠嘔吐 （ 鎮(zhèn)靜安眠 ） 例 :60年代初，德國鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（ 反應(yīng)停 ）作為控制母親妊娠早期反應(yīng)的治療藥物，造成胎兒短肢畸形在歐洲的流行，社會為之震驚。 1961年 ， 澳大利亞 3名患兒的海豹樣肢體畸形與其母親在孕期服用過反應(yīng)停有關(guān) 。 此時已經(jīng)被銷往全球 46個國家 ！ 此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了 1萬～ 名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致出生缺陷的嬰兒 ！ 其中 ， 約 4000名 患兒不到一歲就夭折了 。 藥物（抗原）初次進(jìn)入體內(nèi)后，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體；當(dāng)藥物 再次 進(jìn)入體內(nèi)時，抗原與抗體結(jié)合，引起變態(tài)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)的產(chǎn)生與 用藥劑量無關(guān)，與病人體質(zhì)有關(guān) ，常見于過敏體質(zhì)的病人。 ⑷ 后遺效應(yīng) 停藥后，血漿藥物濃度降至閾濃度以下時，殘存的生物效應(yīng)。 ? 苯巴比妥催眠 ? 次晨頭暈、困倦 ? 長期用糖皮質(zhì)激素 ?腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月 t C MTC MEC 毒性反應(yīng) 副反應(yīng) 后遺效應(yīng) （ 5）繼發(fā)反應(yīng)（治療矛盾） 由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。 藥 理 學(xué) （ 7） 特異質(zhì)反應(yīng) 特異質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)異常敏感 ,是由于先天遺傳異常所致的反應(yīng)。遺傳性 G6PD（葡萄糖 6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺 、 伯喹后可致溶血。 指長期使用或周期性使用 麻醉藥品或精神藥品 所產(chǎn)生的一種精神狀態(tài)或軀體狀態(tài)。以產(chǎn)生精神依賴性的藥品成為“精神藥品” ②軀體依賴性 又稱生理依賴性，又叫成癮性 是長期使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種機(jī)體適應(yīng)狀態(tài)，突然停藥可產(chǎn)生很強(qiáng)的 戒斷癥狀（生理功能紊亂）。因此，對具有依賴性的 麻醉藥品 和 精神藥品 ，應(yīng)嚴(yán)格管理，合理應(yīng)用。 精神 藥品： 如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、 致幻藥等 其他：煙草、酒精等 可產(chǎn)生心理依賴性。 理化反應(yīng) 參與或干擾細(xì)胞代謝 影響物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 影響酶的活性 影響細(xì)胞膜離子通道 影響免疫功能 通過受體 物理化學(xué)機(jī)制 麻黃堿 丙磺舒 如新斯的明、 奧美拉唑、卡 托普利、尿激 酶等 鈉通道阻滯藥 鈣通道阻滯藥 鉀通道開放藥 增強(qiáng)： 白介素 2 抑制： 環(huán)孢素、雷公 藤、糖皮質(zhì)激 素等 作用于機(jī)體 細(xì)胞的靶點(diǎn) 受體 是指位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)，能與 配體 結(jié)合，并能引起細(xì)胞功能改變的大分子物質(zhì)（蛋白質(zhì)）。配體有 內(nèi)源性和外源性 ， 神經(jīng)遞質(zhì)、激素、局部活性物質(zhì) 等為內(nèi)源性配體； 藥物 則為外源性配體 56 受體的特點(diǎn) ? 靈敏性 (sensitivity) 受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng) ? 特異性 (specificity) 受體只與某一類化學(xué)結(jié)構(gòu)的配體結(jié)合 57 ? 飽和性 (saturability) 受體數(shù)目是一定的，因此配體與受體結(jié)合具有飽和性 ? 可逆性 (reversibility) 配體與受體結(jié)合的復(fù)合物可以解離，解離后可得到原來的配體而不是代謝物 ? 多樣性 (multiplevariation) 同一受體可廣泛分布到不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同效應(yīng) 58 受體的三大功能 ? 識別和結(jié)合 (recognition and bination) ? 介導(dǎo)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (signal transduction) ? 產(chǎn)生藥理效應(yīng) (pharmacological effect) 受體與藥物結(jié)合 藥物要與受體結(jié)合引起效應(yīng)，須具備兩個條件： 是指藥物與受體結(jié)合的能力 作用性質(zhì)相同的藥物相比較，親和力大者作用強(qiáng)，故親和力是作用強(qiáng)度的決定因素 是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性 —— 是指藥物與受體結(jié)合引起受體激動產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力（效能） 根據(jù)藥物是否具有內(nèi)在活性及其大小，可分成三種類型： 受體激動藥 受體拮抗藥 受體部分激動藥 62 作用于受體的藥物 激動劑 (agonist) 既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生作用。它們本身不產(chǎn)生作用，但因占據(jù)受體而拮抗激動藥的作用。受體的調(diào)節(jié)是實(shí)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。 如 高血壓病人長期應(yīng)用普萘洛爾（降壓藥），若突然停藥，可出現(xiàn)血壓升高的 反跳 現(xiàn)象 受體阻斷劑 反跳現(xiàn)象 （ down regulation）用藥后 使受體的數(shù)量 、親和力 、效應(yīng)力 。 受體激動藥 耐受性 由藥物作為致病因子，引起人體功能或組織結(jié)構(gòu)損害，并具有相應(yīng)臨床經(jīng)過的疾??；一般不包括藥物過量導(dǎo)致的急性中毒 藥源性疾病是藥物不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的后果 藥源性疾病 (druginduced disease) 2022/8/28 73 藥物不良反應(yīng)危害 ? 由于藥物不良反應(yīng)入院者占入院病人的%～ 5% ? 死亡的 %～ %與藥物不良反應(yīng)有關(guān) ? 每年可延長 3300萬人的住院日，多花的醫(yī)療費(fèi)將近 15億 ? 殃及下一代 2022/8/28 74 歷史上重大的藥害事件 ? 氨基比林引起粒細(xì)胞缺乏癥 ? 氨基比林 (解熱鎮(zhèn)痛藥 )，于 1893年合成， 1897年在歐洲上市， 1909年進(jìn)入美國市場。 ? 1931年 1934年，僅美國就有 1981人死于氨基比林所致的粒細(xì)胞缺乏癥。 2022/8/28 76 歷史上重大的藥害事件 ? 氯碘喹啉致亞急性視神經(jīng)病變 ? 1971年查清了氯碘喹啉與亞急性視神經(jīng)病變的因果關(guān)系，日本因氯碘喹啉致亞急性視神經(jīng)病變達(dá) 11000例。 2022/8/28 77 歷史上重大的藥害事件 ? 四咪唑引發(fā)遲發(fā)腦炎 ? 上世紀(jì) 70～ 80年代溫州市流行原因不明 “ 腦炎 ” 20多年，全國其他 11個省市也報告了四咪唑和左旋米唑引起 “ 腦炎 ” 300多例，經(jīng)調(diào)查發(fā)病率雖不算高，但可致殘致死，估計(jì)當(dāng)時每年發(fā)病數(shù)達(dá) 20萬例。 研究藥源性疾病的意義 ?藥物性疾病的發(fā)生率不斷增加 ?臨床上不合理用藥包括： 藥物濫用、選藥不當(dāng)和誤用 ?聯(lián)合用藥問題 藥 源性疾病分類 病因?qū)W分類 ： 由藥物本身或 /和其代謝物引起，是藥物固有作用增強(qiáng)和延伸，具劑量依賴性、可預(yù)測、發(fā)生率較高，死亡率較低 ： 與藥物固有作用和劑量無關(guān)，與特異體質(zhì)有關(guān)，難以預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高 ?（二）誘發(fā)藥源性疾病的因素 藥物因素：藥物作用、藥物制劑與劑型、藥物相互作用、藥物濫用。 ?（三）藥源性疾病預(yù)防 加強(qiáng)不良反應(yīng)及藥源性疾病的監(jiān)測。 醫(yī)護(hù)人員要高度重視藥源性疾病的危害，提高臨床安全用藥的水平。 ?藥動學(xué)研究機(jī)體對藥物的影響 —— 即藥物在體內(nèi)的 吸收、分布、代謝及排泄 的動態(tài)變化。 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程就是通過細(xì)胞膜的過程 。 （ simple diffusion)： 藥物依照脂溶性通過細(xì)胞膜 ， 又稱 脂溶擴(kuò)散 。 簡單擴(kuò)散 順差轉(zhuǎn)運(yùn) 不消耗能量 無需載體 無飽和性 無競爭性 酸性藥物在 pH值低的環(huán)境中解離度小 ， 經(jīng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)容易 ， 在酸性溶液中易被吸收 ， 在酸化的尿液中也易被再吸收；堿性藥物則與上述情況相反 ， 在堿性腸液中易被吸收 ， 在堿化的尿液中易被再吸收 。 ? pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多。 92 某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法 加速腦內(nèi)藥物排至外周 ,并從尿中排出？ 問 題 （ 2）濾過（膜孔擴(kuò)散） 水溶性藥物 小分子 （ 3）易化擴(kuò)散 特定載體（飽和性） 順濃度梯度 主動轉(zhuǎn)運(yùn)（ active transport)： 特點(diǎn)： ①逆差轉(zhuǎn)運(yùn)：逆濃度梯度透過細(xì)胞膜； ②需載體：細(xì)胞膜為轉(zhuǎn)運(yùn)提供載體； ③消耗能量； ④具有飽和性、競爭性，如青霉素與丙磺舒?？闪⒓达@效，作用迅速，劑量可調(diào)，可注射大容積、刺激性藥物，但對制劑要求高，不方便，不安全 ②肌內(nèi)注射 肌肉組織與皮下組織相比有血流豐富，感覺神經(jīng)末梢較少的特點(diǎn)，故吸收快、疼痛輕，適用于油劑、混懸劑和稍具刺激性的藥物 ③皮下注射 吸收比口服快，較肌內(nèi)慢，不適用于有刺激性的藥物 ④動脈注射 藥物直接注入至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)，如將溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞 ⑤靜脈滴注 吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物以及藥物溶液經(jīng)噴霧器分散為微粒，可直接進(jìn)入細(xì)胞，吸收極其迅速(經(jīng)肺泡吸收 )。 ” 影響藥物吸收的因素 ? 藥物理化性質(zhì)： 分子 、脂溶性 、解離度 越容易被吸收。 影響血藥濃度 ？ 110 □ 絕對生物利用度 AUC(血管外給藥） = AUC(靜脈給藥） 100% □ 相對生物利用度 = AUC(受試制劑） AUC(標(biāo)準(zhǔn)制劑） 100% 111 ● 意義： ? 評價藥物吸收率、藥物制劑質(zhì)量、生物等效性； ?評價不同給藥途徑的吸收程度； ?評價不同廠家、不同批次制劑的吸收情況； 112 112 三個藥廠生產(chǎn)的地高辛 ㈡ 分布 ? （一）概念： 藥物吸收入血后隨血流到達(dá)各組織器官的過程。 ** PH、分子小、脂溶性大、極性小、解離度小的藥物易分布，而水溶