【文章內(nèi)容簡介】 例，經(jīng)調(diào)查發(fā)病率雖不算高，但可致殘致死，估計當時每年發(fā)病數(shù)達 20萬例。 1982年國家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后 “ 腦炎 ” 發(fā)病率急劇下降 ? 藥物性耳聾 ? 1990年我國有聾啞兒童 180余萬人，約 60%由藥物引起即有 100萬藥物性耳聾，主要致聾藥物為氨基糖苷類抗生素。 研究藥源性疾病的意義 ?藥物性疾病的發(fā)生率不斷增加 ?臨床上不合理用藥包括： 藥物濫用、選藥不當和誤用 ?聯(lián)合用藥問題 藥 源性疾病分類 病因?qū)W分類 ： 由藥物本身或 /和其代謝物引起，是藥物固有作用增強和延伸，具劑量依賴性、可預測、發(fā)生率較高，死亡率較低 ： 與藥物固有作用和劑量無關(guān)，與特異體質(zhì)有關(guān)，難以預測，發(fā)生率低，死亡率高 ?（二）誘發(fā)藥源性疾病的因素 藥物因素：藥物作用、藥物制劑與劑型、藥物相互作用、藥物濫用。 機體因素：年齡、性別、遺傳因素、疾病狀態(tài)等。 ?（三）藥源性疾病預防 加強不良反應(yīng)及藥源性疾病的監(jiān)測。 加強藥物安全信息的收集和交流。 醫(yī)護人員要高度重視藥源性疾病的危害，提高臨床安全用藥的水平。 第三節(jié) 藥物代謝動力學 ? 藥動學：主要研究機體對藥物的處臵過程，通過對藥物的 吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄 等過程的研究，闡述藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，為臨床合理用藥提供依據(jù)。 ?藥動學研究機體對藥物的影響 —— 即藥物在體內(nèi)的 吸收、分布、代謝及排泄 的動態(tài)變化。 ? 藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程稱 藥物轉(zhuǎn)運 ? 藥物代謝變化過程也稱 生物轉(zhuǎn)化 ? 藥物代謝和排泄合稱 消除 84 一 、 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運 （ transportation） 藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運 （ 從用藥部位的吸收直到離開機體 ） 均需要通過各種細胞膜 ， 如胃腸上皮細胞膜 、 血管壁 、 腎小管上皮細胞膜等 。 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運過程就是通過細胞膜的過程 。 ? 藥物跨膜轉(zhuǎn)運方式： 2種 被動轉(zhuǎn)運：高濃度 低濃度 濃度差越大，轉(zhuǎn)運速度越快 大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運 被動轉(zhuǎn)運的特點 ： A 藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴 散滲透 B 不消耗能量 C 不需載體 注：脂溶性高 ， 極性小 ， 非解離型藥物易 被轉(zhuǎn)運 ， 反之則不容易轉(zhuǎn)運 。 （ simple diffusion)： 藥物依照脂溶性通過細胞膜 ， 又稱 脂溶擴散 。 藥物有 解離型 (離子型 )和 非解離型 (分子型 )兩種互變形式： 解離型 藥物 ， 極性高 ， 脂溶性小 ， 較難擴散； 非解離型 藥物 ， 極性低 ， 脂溶性大 ， 易擴散 。 簡單擴散 順差轉(zhuǎn)運 不消耗能量 無需載體 無飽和性 無競爭性 酸性藥物在 pH值低的環(huán)境中解離度小 ， 經(jīng)膜轉(zhuǎn)運容易 ， 在酸性溶液中易被吸收 ， 在酸化的尿液中也易被再吸收；堿性藥物則與上述情況相反 ， 在堿性腸液中易被吸收 ， 在堿化的尿液中易被再吸收 。 91 小 結(jié) ? pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。 ? pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多。 酸酸堿堿易跨膜，酸堿堿酸難跨膜。 92 某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法 加速腦內(nèi)藥物排至外周 ,并從尿中排出？ 問 題 （ 2）濾過（膜孔擴散） 水溶性藥物 小分子 （ 3）易化擴散 特定載體（飽和性） 順濃度梯度 主動轉(zhuǎn)運（ active transport)： 特點： ①逆差轉(zhuǎn)運：逆濃度梯度透過細胞膜； ②需載體：細胞膜為轉(zhuǎn)運提供載體； ③消耗能量； ④具有飽和性、競爭性，如青霉素與丙磺舒。 需要載體 飽和性 競爭性 主動轉(zhuǎn)運 消耗能量 逆差轉(zhuǎn)運 二、藥物的體內(nèi)過程 ? （一）吸收 ? （二）分布 ? （三）生物轉(zhuǎn)化 ? （四）排泄 （一）吸收 定義：藥物由給藥部位進入血循環(huán)的過程 靜脈注射和靜脈滴注無吸收過程 ， 其他給藥途徑均存在吸收過程； 給藥途徑的不同影響著藥物的吸收 ， 進而影響藥效 消化道給藥：包括口服 、 舌下 、 直腸給藥 口服給藥 最常見 、 最安全 、 最簡單 主要在小腸 （ PH近中性 、 粘膜吸收面積大 、血流豐富 ） 吸收 ， 受較多因素影響 藥物劑型 藥片崩解速度 胃腸內(nèi)容物的多少 胃液 PH值 胃排空速率等 存在首關(guān)消除 從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強（發(fā)生生物轉(zhuǎn)化）或由膽汁排泄的量大，則使進入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量減少 —— 首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)） 胃腸 肝門 V 肝 肝 V 體循環(huán) 例：硝酸甘油， PO，約 90%被滅活，所以可采用舌下含服的方法 首關(guān)效應(yīng) 藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán) 上腔靜脈 藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟 小腸吸收藥物 體循環(huán) 肝靜脈 肝動脈 口服藥物 門靜脈 腸道 舌下給藥 脂溶性高、用量小的藥物 ? 由血流豐富的頰粘膜吸收，可直接進入全身循環(huán) ? 優(yōu)點：簡便、不受消化酶、 PH影響、無首關(guān)消除 ? 缺點：吸收面積小，不規(guī)則 直腸給藥 藥物經(jīng)肛門灌腸或栓劑臵入直腸或結(jié)腸 ? 可在一定程度上避免首過消除 ? 優(yōu)點： 吸收快 ? 缺點： 吸收面積小，不規(guī)則 注射給藥 迅速準確進入體循環(huán)，無吸收過程 ①靜脈注射 藥物直接注入血管，無吸收過程?？闪⒓达@效，作用迅速，劑量可調(diào)，可注射大容積、刺激性藥物，但對制劑要求高，不方便，不安全 ②肌內(nèi)注射 肌肉組織與皮下組織相比有血流豐富，感覺神經(jīng)末梢較少的特點，故吸收快、疼痛輕，適用于油劑、混懸劑和稍具刺激性的藥物 ③皮下注射 吸收比口服快，較肌內(nèi)慢，不適用于有刺激性的藥物 ④動脈注射 藥物直接注入至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)，如將溶纖藥直接用導管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞 ⑤靜脈滴注 吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物以及藥物溶液經(jīng)噴霧器分散為微粒，可直接進入細胞，吸收極其迅速(經(jīng)肺泡吸收 )。 肺泡表面積大，血流量大，可被迅速吸收入體循環(huán) 經(jīng)皮給藥 皮膚因表面角質(zhì)層的屏障，一般藥物不易透過，但一些脂溶性小分子藥物在促皮吸收劑（如氮酮）的作用下，通過皮膚吸收而產(chǎn)生穩(wěn)定持久的作用 “ 能吃藥最好不打針，能打針最好不掛水。 ” 影響藥物吸收的因素 ? 藥物理化性質(zhì)： 分子 、脂溶性 、解離度 越容易被吸收。 ? 吸收環(huán)境： 胃排空、腸蠕動、胃腸內(nèi)容物多少及性質(zhì)， PH值、 ? 藥物劑型和制劑： 溶液＞片劑、膠囊 ? 水溶液＞混懸液、油制劑 ? 生物利用度： 藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度的一種度量 ? 生物利用度 =（吸收進入體循環(huán)的藥量 /給藥劑量） *100% 109 ? 進入全身血液循環(huán)藥物的百分率： F＝ A/D?100% ? 生物利用度能影響藥效和毒性； ? 生物利用度是評價制劑優(yōu)劣的重要指標。 影響血藥濃度 ？ 110 □ 絕對生物利用度 AUC(血管外給藥） = AUC(靜脈給藥） 100% □ 相對生物利用度 = AUC(受試制劑） AUC(標準制劑） 100% 111 ● 意義： ? 評價藥物吸收率、藥物制劑質(zhì)量、生物等效性； ?評價不同給藥途徑的吸收程度； ?評價不同廠家、不同批次制劑的吸收情況； 112 112 三個藥廠生產(chǎn)的地高辛 ㈡ 分布 ? （一）概念： 藥物吸收入血后隨血流到達各組織器官的過程。 ? （二）影響藥物分布的因素 ? 藥物的理化性質(zhì)和 pH值：脂溶性高低、分子大小、體液的 pH值等； ? 藥物與血漿蛋白結(jié)合 ? 藥物與組織的親和力 ? 器官血流量 ? 血腦屏障和胎盤屏障 ⒉影響分布的因素 ⑴環(huán)境 PH和藥物理化性質(zhì) 藥物分子大小，脂溶性高低可影響藥物通過生物膜環(huán)境 PH可影響藥物的解離度，從而影響藥物的分布。 ** PH、分子小、脂溶性大、極性小、解離度小的藥物易分布，而水溶性大分子藥物則難以分布 ⑵ 血漿蛋白結(jié)合率 多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同程度的可逆性結(jié)合 游離型 產(chǎn)生藥物作用 血液中 的藥物 結(jié)合型 不易通過生物膜，暫時失去活性 藥物進入血液循環(huán)后可與血漿蛋白結(jié)合，與血漿蛋白結(jié)合的藥物稱為 結(jié)合型藥物 ，未被結(jié)合的藥物稱為 游離型藥物 。 116 □ 特點： ● 分子量大； ● 不能跨膜轉(zhuǎn)運； ● 暫時失去藥理活性； ● 不被肝代謝滅活； ● 不被腎排泄。 □ 性質(zhì)： 結(jié)合型藥物 藥物與血漿蛋白結(jié)合 游離型藥物 + 血漿蛋白 可逆性、飽和性、競爭性置換。 當 2種藥物合用時可與血漿蛋白競爭結(jié)合，使游離型的藥物比例加大，藥效加強 例 :雙香豆素 血漿蛋白結(jié)合率 99%，與保泰松（ 98%）等合用，可與其競爭血漿蛋白，使抗凝作用增強，甚至出血不止危及生命 118 A 藥： 99% B 藥： 98% ＋ 藥物與血漿蛋白結(jié)合 競爭置換 A 藥：釋放 98% A 藥游離型藥物濃度上升 98%，理論上可達100%。 ⑶ 器官血流量 除對組織具有特殊親和力的藥物外，一般血流量大的器官（如心腦肝腎等）藥物濃度高 藥物的再分布 :藥物首先分布到血流量大的組織，然后向血流量少的組織轉(zhuǎn)移 藥物 血液循環(huán) 脂肪組織骨骼毛發(fā)等血流量少的組織 分布 再分布 ⑷ 組織親和力 某些藥物對細胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高 例： 四環(huán)素 沉積于新形成的骨和牙組織中 碘 在甲狀腺中濃度比在血漿中高出數(shù)千倍。 ⑸ 體內(nèi)屏障 ? 血腦屏障 是血液與腦細胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細胞三者之間隔膜的總稱 ? 血腦屏障對藥物具有選擇通透性，故使分子、極性高的藥物難以通過。這使得較少藥物能到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是大腦自我保護機制 ? 一般：分子小、脂溶性高 易通過血腦屏障 ? 在治療腦部疾病時，應(yīng)選擇易通過屏障的藥物。如：腦膜炎 ? 胎盤屏障 是指由胎盤將母體與胎兒血液隔離的屏障，不具有選擇通透性，一般藥物均可通過，所以妊娠時應(yīng)注意慎用可能影響胎兒發(fā)育或引起畸胎的藥物 ㈢ 生物轉(zhuǎn)化 ? 藥物的起效取決于藥物的吸收與分布，作用的中止則取決于藥物的消除，藥物的消除方式主要靠體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化及最后的排泄 ? 生物轉(zhuǎn)化 是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結(jié)構(gòu)變化 ? 生物轉(zhuǎn)化的場所 主要在肝臟 ? 生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果 滅活：藥物經(jīng)代謝后藥力活性減弱或消失 活化：少數(shù)的藥物需要經(jīng)過代謝才能具有藥理活性