【正文】 h E+A C h E O H +O HO( 過(guò) 渡 態(tài) )B （ 乙 酰 化 酶 ）酶的復(fù)能和新藥開(kāi)發(fā) ? 乙?；缚山?jīng)水解產(chǎn)生原來(lái)的 AChE和乙酸，稱(chēng)為酶的復(fù)能，對(duì)開(kāi)發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。如果經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間仍可水解使酶復(fù)能，則稱(chēng)為可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。 溴新斯的明與膽堿酯酶的作用 A C h E S e r O H + AN OOS e r A C h E+A C h E O H +N O HO( 過(guò) 渡 態(tài) )B （ 二 甲 氨 基 甲 酰 化 酶 ）N O NOO NH OO S e r A C h ENO HN作用特點(diǎn) ? 溴新斯的明與 AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；福?B）。因此導(dǎo)致乙酰膽堿的積累，延長(zhǎng)并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用。目前在增強(qiáng)膽堿能傳遞，治療和減輕阿爾茨海默病的某些癥狀的治療方法中，抑制 AChE是最成功的方法。 NN H2他 克 林NOOO多 萘 培 齊ONON雷 沃 斯 的 明NOO HO加 蘭 他 敏前藥（緩釋系統(tǒng)） C lC lC lO HOPOOOC lOPOC lOO美 曲 磷 脂 敵 敵 畏第二節(jié) 抗膽堿藥 ? 抗膽堿藥通常分為三類(lèi)： M膽堿受體拮抗劑 神經(jīng)節(jié)阻斷劑 神經(jīng)肌肉阻斷劑 M膽堿受體拮抗劑 ? M膽堿受體拮抗劑選擇性地阻斷乙酰膽堿與 M膽堿受體的結(jié)合，但無(wú)內(nèi)在活性，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌、散瞳、心律加速、松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。分為茄科生物堿類(lèi)和合成M膽堿受體拮抗劑兩大類(lèi)。 酯鍵在弱酸或近中性穩(wěn)定（ ～ ），堿性條件下易水解。 ? 。目前我國(guó)主要從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取。 副作用 ? 阿托品具有外周及中樞 M膽堿受體拮抗作用，對(duì) M1和 M2受體缺乏選擇性。 阿托品的結(jié)構(gòu)改造 ? 季銨化后極性增強(qiáng)難以通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞副作用，用大于甲基的烴基取代可以提高脂溶性和拮抗活性。 ? 臨床上主要用于改善微循環(huán)。 ? 阿托品無(wú)氧橋也無(wú)羥基，具有外周及中樞 M膽堿受體拮抗作用，僅有興奮呼吸中樞作用，中樞作用次于東莨菪堿。山莨菪堿 6位有羥基，極性強(qiáng)，中樞作用最弱。R1和 R2為碳環(huán)和雜環(huán)時(shí)可產(chǎn)生強(qiáng)烈的拮抗活性尤其 2個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。如果環(huán)狀基團(tuán)太大， R1和 R2為萘環(huán)時(shí)無(wú)活性，立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。 OO HONB rONO HOB r格 隆 溴 銨 奧 芬 溴 銨g l y c o p y r r o n i u m b r o m i d e o x y p h e n o n i u m b r o m i d e? R3可以是 H,OH,CH2OH,CONH2。 ( C H 2 ) nN X CR 1R 2R 3M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結(jié) 構(gòu)? 大多數(shù)抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中 X是酯鍵 COO ，但酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。如奧芬那君、鹽酸苯海索、丙環(huán)定和比哌立登等，因親脂性強(qiáng)易進(jìn)入中樞，為中樞抗膽堿藥，臨床用于抗振顫麻痹。 ONo r p h e n a d r i n eNO Ht r i h e x y p h e n i d y lNO Hp r o c y c l i d i n eNO Hb i p e r i d e n? 氨基部分通常是季銨或叔胺，他們本身為 N正離子或與酸成鹽后形成 N正離子，與 M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物 受體復(fù)合物起重要作用。 N上取代基也可以形成雜環(huán)。 ( C H 2 ) nN X CR 1R 2R 3M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結(jié) 構(gòu)? 抗膽堿藥未必從阿托品開(kāi)始，從乙酰膽堿開(kāi)始更直接： N上的 3個(gè)甲基被較大基團(tuán)取代或甲基上的氫被苯環(huán)和脂環(huán)取代或雙管齊下都具有抗膽堿作用。 ? 抗膽堿藥則可以是 2個(gè)苯環(huán)或 1個(gè)苯環(huán)， 1個(gè)給電子的脂環(huán)。 ONON苯 海 拉 明 奧 芬 那 君近年合成抗膽堿藥的發(fā)展方向 ? 尋找對(duì) M受體亞型具有選擇性作用的藥物，如M1受體拮抗劑哌侖西平和替侖西平，選擇性作用于 M1受體，而對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低，因此很少有其他抗膽堿藥物對(duì)瞳孔、心臟、唾液腺和膀胱肌等的副作用。在治療劑量下能顯著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效顯著。其廣泛用作肌松及麻醉輔助藥，但該藥在治療劑量時(shí)有神經(jīng)節(jié)阻斷作用和促進(jìn)組胺釋放作用，并有麻痹呼吸的危險(xiǎn) 。作用強(qiáng)度為右旋氯筒箭毒堿的 ，起效快，不影響心、肝、腎功能。 多庫(kù)氯銨和米庫(kù)氯銨 NC H3OC H3OC H3OO C H3C H3OOC H3OC H3OOONO C H3O C H3O C H3O C H3O C H3O C H32 C lNC H3OC H3OC H3OO C H3C H3OC H3OONO C H3O C H3O C H3O C H3O C H32 C lOO多 庫(kù) 氯 銨米 庫(kù) 氯 銨結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 多庫(kù)氯銨酯鍵的空間位阻大，水解慢，為長(zhǎng)效藥物，維持時(shí)間 90~120min。 NC H3C O OC H3O C O C H3NC H32 B r泮 庫(kù) 溴 銨結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 泮庫(kù)溴銨具有雄甾烷母核的季銨類(lèi)化合物，其肌松作用為筒箭毒堿的 5～ 6倍，起效（ 4~6min）及持續(xù)時(shí)間（ 120~180min）與右旋氯化筒箭毒堿相似，無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放，治療劑量時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小。由于 A環(huán)不存在△ 43酮結(jié)構(gòu)，所以無(wú)雄激素樣作用。腎上腺素能激動(dòng)劑是一類(lèi)通過(guò)興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，也稱(chēng)為擬交感神經(jīng)藥。 兒茶酚胺類(lèi)的生物合成和代謝 酪氨酸（ tyrosine）從血液進(jìn)入神經(jīng)元后，在酪氨酸羥化酶在作用下生成多巴（ dopa）；再經(jīng)多巴脫羧酶的催化脫羧生成多巴胺（ dopamine），多巴胺進(jìn)入囊泡中經(jīng)多巴胺 β 羥化酶的催化轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素；進(jìn)而在苯乙胺 N甲基轉(zhuǎn)移酶及甲基供給體 S腺苷甲硫氨酸的存在下形成腎上腺素。 ? 釋放的去甲腎上腺素約有 75％～ 95％被重新攝入神經(jīng)末梢囊泡中貯存。 腎上腺素的生物合成 N H 2C O O HH O酪 氨 酸 羥 化 酶N H 2C O O HH OH O多 巴 脫 羧 酶酪 氨 酸多 巴N H 2H OH O多 巴 胺多 巴 胺 羥 化 酶?N H 2H OH OO HNH OH OO HH苯 乙 胺 N 甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶去 甲 腎 上 腺 素腎 上 腺 素腎上腺素的體內(nèi)代謝 NO HH OH OHC H OO HH OH ONO HC H3OH OHC O O HO HH OH OC H2O HO HH OH OC O O HO HC H3OH OC H2O HO HC H3OH O兒 茶 酚 氧 位 甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶又 稱(chēng) C O M T單 胺 氧 化 酶 （ M A O ）C H OO HC H3OH OM A OC O M T醛 脫 氫 酶 （ A D ）A D醛還原酶（ A R ）A RC O M T按對(duì) α和 β受體的選擇性 ? 興奮 α1受體的藥物用于升高血壓和抗休克； ? 興奮 α2受體的藥物用于治療鼻黏膜充血和降低眼壓，興奮中樞 α2受體的藥物，用于降血壓； ? 興奮 β1受體的藥物用于強(qiáng)心和抗休克； ? 興奮 β2受體的藥物用于平喘、改善微循環(huán)及防止早產(chǎn)。 ? 擬腎上腺素類(lèi)藥物對(duì)受體選擇性的結(jié)構(gòu)特征： ? 隨著 N上取代基的增大 α 受體效應(yīng)減弱，β 受體效應(yīng)增強(qiáng)。 N H2H OH OO HN H2H OO HC H3OH ON H2O HH OC O M TC H OH OH OO HM A O合成 H OH OH OH OC lOP O C l , C l C H2C O O HH OH ONOHC H3N H2, H C lH C lH2/ P d CH OH ONHO HH C lN H3H OH ONHO HH OH ONHO Hd ( C H O H C O O H )2擬腎上腺素類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu) NO HR1R2XH??β OH的構(gòu)型對(duì)活性的影響 ? 天然腎上腺素受體激動(dòng)劑的 β 碳原子均為 R構(gòu)型，為左旋體，活性比 S構(gòu)型右旋體強(qiáng) 12倍。 不同構(gòu)型的腎上腺素與受體結(jié)合 N H 3H OH O OHH OH ON H 3O HHA rHA rR ( ) 腎 上 腺 素 與 受 體 形 成 氫 鍵 結(jié) 合S （ + ) 腎 上 腺 素 不 能 與 受 體 形 成 氫 鍵 結(jié) 合穩(wěn)定性 ? 腎上腺素水溶液加熱或室溫放置可發(fā)生消旋化，消旋化的速度與 pH有關(guān)， pH4以下，速度較快。臨床用其鹽酸鹽或酒石酸鹽水溶液注射劑。麻黃堿能興奮 α 和 β受體，與腎上腺素比較：具有性質(zhì)穩(wěn)定、口服有效、作用溫和而持久、可興奮中樞等特點(diǎn)，主要用于防治支氣管哮喘、鼻塞及低血壓。 光學(xué)異構(gòu)體 NO HH12NO HHNO HHNO HH（ ） 麻 黃 堿 ( 1 R , 2 S ) （ ） 偽 麻