【正文】 生成莨菪醇和消旋莨菪酸。 ? 氫溴酸山莨菪堿 ? Anisodamine Hydrobrominde NOOH B rH OO H天然品 654－ 1和人工合成品 654－ 2（混旋） 有 Vitali反應(yīng) 合成 NOOH B rH OO HOOOH C lOOH OC H 3 N H 2 , O C ( C H 2 C O O H ) 2C H3O N aNH OOC H3C O C lNOOOH C lH 2 / N iNOOO HH C lNOOOOH C l1 , H2OH C l2 , H B rOOC lOOO2. 合成 M受體拮抗劑 藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 ?；系拇蠡鶊F：阻斷 M受體功能 合成 M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式 阿托品 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? R1和 R2部分為較大基團 ， 通過疏水性力或范德華力與 M受體結(jié)合 ， 阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合 。 R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán) 。 格隆溴銨 奧芬溴銨 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。 鹽酸苯海索 丙環(huán)定 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? X是酯鍵 COO， 氨基醇酯類 X是 O， 氨基醚類 將 X去掉且 R3為 OH， 氨基醇類 將 X去掉且 R3為 H， R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)?X去掉且 R3為甲酰胺， 氨基酰胺類 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? 氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。 N上取代基也可形成雜環(huán)。 代表藥物：溴丙胺太林 ? 季銨化合物，不易透過血腦屏障 ，中樞副作用??； ? 外周抗 M膽堿作用較強，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。 普魯本辛（ Probanthine） 作用 －較強的外周抗 M膽堿作用 －及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用 －對胃腸道平滑肌有選擇性 溴丙胺太林的合成 M M4受體亞型選擇性拮抗劑 HNNNOONNC H3N HNOONNC H3SC H3哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平 Telenzepine 胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M2受體選擇性拮抗劑 奧騰折帕 otenzepad 喜巴辛 himbacine 竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯 M3受體選擇性拮抗劑 索利那新 solifenacin 達非那新 darifenacin 治療 尿頻、尿失禁 咪達那新 imidafenacin 二、 N受體拮抗劑 N受體的結(jié)構(gòu)及功能： ?神經(jīng)節(jié)阻斷劑 （ 心血管藥物 ） ，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗 N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。臨床用作麻醉輔助藥。 ? 非去極化型 （ nondepolarizing） ：肌 松藥和乙酰膽堿競爭 ， 與 N2受體結(jié)合 ， 因無內(nèi)在活性 ， 不能激活受體 ， 但是又阻斷了乙酰膽堿與 N2受體的結(jié)合及去極化作用 ， 使骨骼肌松弛 ， 因此又稱為競爭性肌松藥 。 中樞性肌松藥 –氯唑沙宗 外周性肌松藥 去極化型（ depolarizing） 氯琥珀膽堿，易水解， 2‘，易控制 非去極化型（ nondepolarizing） 易調(diào)控，安全，臨床上多為此類藥物 雙重作用的，溴己胺膽堿，幾分鐘去極化， 30－ 40分鐘非去極化。 ? 非去極化型肌松作用強度高，起效快（ 1~2 min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。 阿曲庫銨的同型藥物 ? 多庫氯銨（ doxacurium chloride）和米庫氯銨（ mivacurium chloride），前者起效稍慢（ 4~6min），維持長（ 90~120min），為一長效藥物；而后者起效快（ 2~4min），維持短（ 12~18min），為一短效藥物。 泮庫溴銨 Pancuronium Bromide ? 結(jié)構(gòu)中環(huán) A和環(huán) D部分 ， 各存在一個乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段 ， 屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的肌松藥 。 ? 肌松作用 較高 ， 起效時間（ 4~6min ） ， 持續(xù)時間（ 120~180min） ， 無神經(jīng)節(jié)阻滯作用 ， 不促進組胺釋放 ，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小 。 簡 介 ? 腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。 ? 腎上腺素能效應(yīng)都以 α， β受體為中介。 腎上腺素的生物合成途徑 由酪氨酸羥化酶（ tyrosine hydroxylase）將酪氨酸苯環(huán) 3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。在腎上腺髓質(zhì)會繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。 受體 分布 興奮結(jié)果 興奮受體藥物的用途 阻斷受體藥物的用途 ?受體 皮膚，黏膜，內(nèi)臟和腺體 a) 引起血管、子宮收縮 。 ?1受體 心臟 心肌興奮，收縮力增加，心率加快，排血量增加，血壓增加 心臟驟停 (一般不用 ) 用于治療心律失常、緩解心絞痛及降低血壓。 B. 間接作用藥 不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用。 β苯乙胺衍生物 擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)通式 ： 代表性擬腎上腺素藥物 ? R1 R2 R3 R4 R5 ? OH OH OH H CH3 腎上腺素 ? OH OH OH H H 去甲腎上腺素 ? OH OH OH H CH(CH3)2 異丙腎上腺素 ? OH OH H H H 多巴胺 ? OH CH2OH OH H C(CH3)3 沙丁胺醇 ? H H OH CH3 CH3 麻黃堿 adrenaline 性質(zhì) ： ? 分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。 ? 加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。 ? β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對活性有顯著影響。 腎上腺素的合成 臨床應(yīng)用 ?腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。 ?制止鼻黏膜和牙齦出血。 Dopamine ? 體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。 ? 用于慢性心功能不全和休克的急救。 苯環(huán)上無酚羥基， α碳上帶有一個甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時間比腎上腺素大大延長。 ? 作用于 β(β1,β2）受體，擴張支氣管，加快心率。 Isoproterenol Salbutamol ? 選擇性 β2受體激動劑。 ? 對心臟 β1受體激動作用弱。 ? 臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。 沙丁胺醇的合成 N取代基對 α， β受體的選擇性有顯著影響 ， 若無取代基主要是 α受體樣作用 ， 取代基逐漸增大 ， β受體效應(yīng)變強 。 ?不同的取代基對 β受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對 β2受體有作用，而異丙基對一般的 β受體都有作用，如異丙腎上腺素。 取代基逐漸增大 ↑ ， α受體效應(yīng)減弱 ↓ ， β受體效應(yīng)則增強 ↑ ? 增大 N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅 ? 長而無極性的側(cè)鏈也使作用強而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。 取 代 基由 甲 基 到 叔 丁 基 ， ? 受 體 效 應(yīng)減 弱 ， ? 受 體 效 應(yīng) 增 強 ， 且 對? 2 受 體 的 選 擇 性 也 提 高? 碳 上 若 帶 有 一 個 甲 基 ， 外 周擬 腎 上 腺 素 作 用 減 弱 ， 而 中 樞興 奮 作 用 增 強 ， 作 用 時 間 延 長以 兩 個 原 子 的 長 度 為 最 佳 ，碳 鏈 延 長 或 縮 短 均 使 作 用 降 低以 其 他 環(huán) 狀 結(jié) 構(gòu) 代 替 苯 環(huán) ，外 周 作 用 仍 保 留 ， 但 中 樞興 奮 作 用 降 低苯 環(huán) 上 酚 羥 基 使 作 用 增 強 ，尤 以 3 ， 4 位 羥 基 最 明 顯腎上腺素 麻黃堿 H OH OHNO HHNO HH C l 第四節(jié) 組胺 H1受體拮抗劑 Histamine H1receptor antagonists 簡 介 ? 組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的。 ? 分布于肺、胃腸道和皮膚；當變態(tài)反應(yīng)或理化刺激 (如食物，動物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等 )時，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶， 5HT等，引起變態(tài)反應(yīng)性或過敏性反應(yīng)；這是由于游離組胺與肌體中相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。促使胃酸增加，潰瘍形成。 與組胺受體相對應(yīng)，抗組胺藥分為： H1受體拮抗劑： 用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等。 組胺酸脫羧酶抑制劑；阻斷組胺釋放的抗組胺藥，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。 對 H1受體的針對性不強，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。 ? 過敏的發(fā)生機制和抗過敏示意圖 肥大細胞粒細胞免 疫 球 蛋 白抗 原過 敏 介 質(zhì)釋 放 抑 制 劑H1受 體組 胺過 敏 反 應(yīng)其 他 過 敏 介 質(zhì)H 1 受 體 拮 抗 劑? 過敏反應(yīng)是由于機體受到抗原性物質(zhì)的刺激引起的組織損傷或生理功能紊亂，屬于異常的或病理性免疫反應(yīng)。抗組胺藥臨床廣泛應(yīng)用于皮膚、粘膜過敏性疾病如過敏性鼻炎、過敏性皮膚病