【正文】 乙酰膽堿（ ACh） 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿 Acetylcholine — 醋甲膽堿 Methacholine 口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿 Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿 Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 OOC H 3 N+ ( C H 3 ) 3OOH 3 C N+ ( C H 3 ) 3 C l C H 3OOH 2 N N+ ( C H 3 ) 3 C l OOH 2 N N+ ( C H 3 ) 3 C l C H 3方法要點(diǎn)： 亞乙基上增加一個(gè)甲基取代，水解 ↓ 。 膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 ON+O以 兩 個(gè) 碳 原 子長(zhǎng) 度 為 最 好若 有 甲 基 取 代 ， N 樣 作 用 大 為 減弱 ， M 樣 作 用 與 乙 酰 膽 堿 相 當(dāng)帶 正 電 荷 的 氮 是 活 性 必 需 的 ，若 以 A s+( C H3) S+( C H3)2或S e+( C H3)2代 替 活 性 下 降氮 上 以 甲 基 取 代 為 最 好 ， 若 以 氫或 大 基 團(tuán) 如 乙 基 取 代 則 活 性 降 低 ，若 三 個(gè) 乙 基 則 為 抗 膽 堿 活 性若 有 甲 基 取 代 可 阻 止 膽 堿 酯酶 的 作 用 ， 延 長(zhǎng) 作 用 時(shí) 間 ，且 N 樣 作 用 大 于 M 樣 作 用被 乙 基 或 苯 基取 代 活 性 下 降五原子規(guī)則 氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定 S異構(gòu)體的活性大大高于 R異構(gòu)體 二）生物堿類 M受體激動(dòng)劑 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿 Muscarine — 毛果蕓香堿 Pilocarpine 青光眼 檳榔堿 Arecoline 驅(qū)絳蟲藥 OH 3 CN + ( C H 3 ) 3H ONNOH 3 CC H 3ONC H 3OC H 3O 毛果蕓香堿 ， Pilocarpine ，叔胺類化合物。 兩個(gè)手性碳， 3Scis。 用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼 毛果蕓香堿的穩(wěn)定性 NNOH3CC H3Oe p i m e r i z a t i o nN a O H , H2ONNH3CC H3O O HO N aNNOH3CC H3 OH毛 果 蕓 香 酸 鈉 鹽異 毛 果 蕓 香 堿水解和 3差向異構(gòu)，失活 毛果蕓香堿的衍生藥物 NNH 3 CC H 3O O R 39。 溴新斯的明的發(fā)現(xiàn) N NOOHNH3CC H3C H3C H3毒 扁 豆 堿P h y s o s t i g m i n e用 芳 香 胺 代替 三 環(huán) 結(jié) 構(gòu)引 入 季 銨 離 子 ，增 強(qiáng) 與 酶 的 結(jié) 合 ，降 低 中 樞 作 用二 甲 氨 基 甲酸 酯 更 穩(wěn) 定第一個(gè)用于臨床的抗膽堿酯酶藥，選擇性 ↓ ，毒性 ↑ ，中樞副作用。 代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化 3羥基苯基三甲銨，具有與 Neostigmine相似但較弱的活性。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。 ? 左旋體抗 M膽堿作用比消旋體強(qiáng) 2倍 ? 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng) 8~50倍，毒性更大 ? 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。 ? N2受體拮抗劑，神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的 N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 神經(jīng)肌肉阻斷劑 neuromuscular blocking agents ? 去極化型肌松藥 ，與 N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 1）雙季胺結(jié)構(gòu) 2）季胺 N相隔 10~12 個(gè)原子 3） N原子處在氫化異 喹啉環(huán)上并連有芐基 苯磺阿曲庫(kù)銨 Atracurium Besylate ++NH 3 C OH 3 C OO C H 3H 3 C OO O NO OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3C H 3 H 3 CSO OO. 2?避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問(wèn)題。 ?起效快（ 1~2 min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能 ，無(wú)蓄積性，是比較安全的肌松藥。與之相對(duì)的是硬藥。 Hofmann消除反應(yīng) X C H C H2N+R3HO HX = H ： p H 1 2 ~ 1 4 , 1 0 0oC或 X = 吸 電 子 基 團(tuán) ： p H 7 . 4 , 3 7oCH 2 O + X C H = C H 2 + N R 3Atracurium 的主要代謝方式： a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng) baNOO C H3O C H3O C H3O C H3H3CH O++NH3C OH3C OO C H3H3C OOOC H3O H+O O NO OO C H3O C H3O C H3O C H3H3CH2CNH3C OH3C OO C H3H3C OC H3NH3C OH3C OO C H3H3C OO O NO OO C H3O C H3O C H3O C H3C H3 H3C+ +CAtracurium的同型藥物 Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有 4個(gè)手性中心 ，以 1Rcis，1?R cis的順苯磺阿曲庫(kù)銨（ Cisatracurium Besilate）活性最強(qiáng)，為 Atracurium Besilate的 3倍，無(wú)引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。 ?受體激動(dòng)劑 ? β1和 β2受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大 ? β1受體激動(dòng)劑：強(qiáng)心藥 ? β2受體激動(dòng)劑 ：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。 ? 氨基上的 取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基 。 N H2C H2N H2C H N H2C H3C H2C H2N H2C H2C H2C H2N H2作用最強(qiáng) → ，作用時(shí)間縮短，且： 3， 4二羥基 ﹥ 3酚羥基 ﹥ 4酚羥基 ﹥ 無(wú)羥基 腎上腺素 麻黃堿 間羥胺 H OHNO HH OC H 3C H 3HNO HC H 33. 羥基的數(shù)目影響中樞選擇性。 ? 制備注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。 易氧化性 C HH NH OH OO HRC HH NOOO HRC HNOOO HRC HNOOO HRC HNOOO HRnR = H , C H3 , C H ( C H3)2[ O ] H2消旋化反應(yīng) ? 腎上腺素水溶液在室溫放置或加熱后，易發(fā)生消旋化反應(yīng)，使活性降低。 S ( + ) E p i n e p h r i n eR ( ) E p i n e p h r i n e: O H2H+ H+C H3H OH ON+H2O HC H3H OH ON H2+H2O+HC H3H OH ON H2+HO H2+C H3H OH ON H2+O H代謝 H OH OHNO HC H3H OHNO HC H3OC H3H OH OC H OO HH OC H OO HC H3OH OH OO HC H2O HH OH OO HC O O HH OO HC H3OC H2O HH OO HC H3OC O O HA RA DA DA RM A OM A OC O M TC O M TC O M TC O M T合成：手性拆分 H OH OHNO HC H3R ( ) E p i n e p h r i n eH OH OH OH OC lOP O C l3, C l C H2C O O H C H 3 N H 2 , H C lH OH OHNC H3O HH2/ P d CN H3d ( C H O H C O O H )2. H C lH OH OOHNC H3. H C lH OH OHNO HC H3用途 ? 腎上腺素對(duì) α和 β受體均有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，主要用于治療過(guò)敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。 OHNO HOC H 3OH 3 CC H 3H 3 COH 3 CC H 3H 3 C地匹福林 Dipivefrin： 穩(wěn)定性增強(qiáng) 透膜吸收改善 作用時(shí)間延長(zhǎng) 治療開角型青光眼 腎上腺素的前藥化 二）鹽酸麻黃堿 ephedrine hydrochloride (1R,2S)2甲氨基 苯丙烷 1醇鹽酸鹽 . H C lC H 3HHNHC H 3O H特點(diǎn) ? 屬于混合作用型藥物 ? 苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受 COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時(shí)間比后者大大延長(zhǎng)，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用。但 ?碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。 ?偽麻黃堿的絕對(duì)構(gòu)型為 1S2S，沒(méi)有直接激動(dòng)腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。具有中樞不良反應(yīng)。 ? 抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過(guò)敏。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠。 ? 第二代氨基醚類，氯馬司汀，司他斯汀，非鎮(zhèn)靜。A rA r 39。 氯馬斯汀 Clemastine OC lN司他斯汀 Setastine 丙胺類 H1受體拮抗劑 ? 與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)