【正文】 通過對帕金森病藥物使用現(xiàn)狀和研究進展進行了概述，發(fā)現(xiàn)有實驗研究表明腺苷A2A拮抗劑與多巴胺D2受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸出神經(jīng)元上,兩種受體有相互拮抗的作用，因此，腺苷A2A受體拮抗劑可產(chǎn)生與多巴胺D2 受體相似的作用，認為可以用于帕金森病的治療，本課題就腺苷A2A受體及其拮抗劑的特性，對腺苷A2A受體拮抗劑治療帕金森病也進行了概述并合成一種新型醫(yī)藥中間體。我們通過核磁檢測驗證所得每步產(chǎn)物為期待產(chǎn)物，并對一些產(chǎn)物進行LCMS檢測，所得產(chǎn)物的純度都達到89%以上。s Disease Association statistics，there are over 5 million patients with Parkinson , the development of antiParkinson39。s disease use an overview of the status and progress of Parkinson39。s to the adenosine A2A receptor antagonist properties,we make an overview of the adenosine A2A receptor antagonist,s treatment of Parkinson39。s disease。 pharmaceutical intermediates。隨著老齡化社會的到來，PD患病人數(shù)有增加趨勢。20 世紀60 年代由王忠誠院士牽頭組織的普查結果表明， ‰。隨著時間的延長，病情呈進行性加重，嚴重影響病人的生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來了嚴重的負擔。多巴胺是一種神經(jīng)信號傳輸物質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的缺乏乃是引起本病各種癥狀、體征的主要原因。隨著對PD發(fā)病機制的不斷探索，越來越多的藥物應用于PD不同發(fā)病階段的臨床治療。它們與多巴胺D2 受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸出神經(jīng)元上,兩種受體有相互拮抗的作用。選擇性腺苷A2A拮抗劑的研究,也顯示長期給藥可以加強左旋多巴作用，而不會有異動癥。第1章 文獻綜述 8氯甲基5甲基2，3，4，5環(huán)己烯[1，4]氧氮雜環(huán)簡介8氯甲基5甲基2，3，4，5環(huán)己烯[1，4]氧氮雜環(huán)的化學分子式C11H14NOCl，為淺黃色固體，是一種新型化合物，也是一種重要的醫(yī)藥中間體，此化合物可以用于合成A2A受體拮抗劑，有助于帕金森病的治療，而且此化合物還有一些未知的性質(zhì)和用途有待于發(fā)現(xiàn)研究，因此它具有著重大的意義。外源性多巴胺不能透過血腦屏障(BBB) ，應用其前體物左旋多巴能通過BBB進入腦內(nèi)，經(jīng)多巴脫羧酶脫羧轉變成多巴胺，從而起到補充腦內(nèi)多巴胺的作用。如惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀和血壓降低、心律失常等心血管癥狀。因此，腦外多巴胺脫羧酶抑制劑與左旋多巴合并應用可阻止外周多巴胺的形成，從而減少左旋多巴的用量，加強其療效并減少其外周不良反應。左旋多巴的不良反應主要有消化道反應、直立性低血壓、神經(jīng)精神癥狀、運動波動和運動障礙。近期開發(fā)的依替左旋多巴(etilevodopa) [3]即左旋多巴乙酯，在腸道中很快水解成左旋多巴，而在胃中則不被水解。該藥有可能成為有波動反應帕森病患者新的長期應用的治療藥物，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。最近的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦內(nèi)降解時可產(chǎn)生大量的氧自由基，對神經(jīng)元有損傷作用[4]。此外，多巴胺受體激動劑在體內(nèi)不進行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基或誘導氧化的反應應激。半合成的麥角類衍生物[2 ,5]溴隱亭(bromocriptine)、麥角乙脲(lisuride)等，主要作于D2受體，培高利特(pergolide)即協(xié)良行，直接作用于D1和D2受體，其療效維持時間較長，部分對溴隱亭失去反應的患者在改用培高利特后仍有效，阿樸嗎啡類如阿樸嗎啡(apo2morphine)，20世紀50年代開始用于抗帕金森病，其作用時間短，多采用皮下注射，也可肌內(nèi)注射、口服和經(jīng)皮給藥，由于阿樸嗎啡常誘發(fā)給藥部位的皮膚損害，在美國已停用。近年來，出現(xiàn)了一些新的多巴胺受體激動劑，我們稱之為第二代多巴胺受體激動劑。新的多巴胺激動劑在輔助左旋多巴治療晚期帕金森患者，療效等同或更優(yōu)于第一代激動劑，且不良反應更小[7]。但須指出的是,左旋多巴對年老體弱患者仍然是最好的初始治療藥物，因其具有最佳的即刻作用效果[8]。研究結果表明受體激動劑單獨用于早期治療要優(yōu)于安慰劑，帕金森病統(tǒng)一量表(UPDRS)和日常生活功能量表(ADL)評分都顯著改善，同時與左旋多巴相比，可以減少運動并發(fā)癥，原因是受體激動劑作用時間較左旋多巴長，可以長時間持續(xù)刺激多巴胺受體[10]。對這一提法目前正在進行臨床試驗[11]。帕金森病患者具有突觸后多巴胺受體，完全受體激動劑會導致受體迅速脫敏，而部分受體激動劑不會產(chǎn)生這種不良作用，能使突觸后受體更持久地處于激活狀態(tài)。另有研究表明，通過多巴胺重吸收阻滯劑，如br2asofensine[13]和BTS742398[14]，間接刺激多巴胺受體，在12甲基242苯基21 ,2 ,3 ,62四氫吡啶(MPTP)誘導的帕金森病靈長類動物模型中產(chǎn)生抗帕金森作用，但不產(chǎn)生異動癥。多巴胺在腦內(nèi)通過MAO2B氧化降解，并在其代謝過程中產(chǎn)生大量氧自由基損傷神經(jīng)元。司來吉蘭( selegiline)，即丙炔苯丙胺，商品名Eldepryl或Deprenyl，是一種選擇性MAO2B抑制劑[15]。本品口服吸收好,較易透過血腦屏障。與左旋多巴合用時效果更明顯，可改善50 %～70 %的患者的癥狀波動。拉扎貝胺(lazabemide)、mefegiline、雷沙吉蘭(rasagiline)和safinamide[17]等系正在臨床研究階段的新的MAO2B抑制劑。(COMT)[18]COMT是MAO之外的另一種左旋多巴和多巴胺代謝酶。目前常用的有托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)。本品在中樞和外周均有作用，可有效延長左旋多巴血漿半衰期，但并不升高左旋多巴峰濃度。d 1 耐受性很好，在紅細胞內(nèi)迅速產(chǎn)生可逆性的COMT抑制作用,其抑制作用和劑量有關。同溴隱亭相比，本品效果更好而不良反應相似。恩他卡朋，商品名Comtan，為芬蘭的Orion公司開發(fā)，于1999 年10月獲得FDA批準。臨床劑量范圍400～1 600 mgd 1。恩他卡朋常見的不良反應包括運動障礙、惡心、腹瀉、尿液變色。選擇性拮抗NMDA受體的藥物不但能減少運動并發(fā)癥,還能改善帕金森癥狀。但它們是一些具有微弱拮抗作用的非特異性NMDA受體拮抗劑，臨床應用效果不佳，且不良反應多。該類藥物能對抗失衡后過多的乙酰酰膽堿的作用，也抑制突觸間隙中多巴胺的再攝取，糾正乙酰膽堿和多巴胺的不平衡。常用藥物有苯海索(benzhexol ,安坦)、苯扎托品(benzatropine)和右芐替米[14]，此類藥物療效不及金剛烷胺，且不良反應明顯。它們與多巴胺D2 受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸出神經(jīng)元上，兩種受體有相互拮抗的作用。在早期，用黃嘌呤衍生物治療帕金森病的試驗失敗了，但后來的研究表明，使用更低劑量的該類藥物可以改善帕金森病。Kanda等[21]在MPTP處理中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用KW26002與左旋多巴或選擇性D1，PD2多巴胺激動劑可以提高抗帕金森作用,但不會增加異動癥。腺苷A2A拮抗劑可以減少帕金森病治療中左旋多巴的用量，有可能成為一種新型的有效的抗帕金森病藥物。對中樞多巴胺能神經(jīng)元有選擇性保護作用，能促進黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的生存與再生。應用高度敏感性ELISA法，Mogi等[22]發(fā)現(xiàn)在帕金森病患者大腦的黑質(zhì)中BDNF和NGF濃度明顯降低，并指出BDNF缺乏可能與黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元退行性變性的發(fā)病機制有關。在MPTP和62OHDA損傷的藥物模型中，BDNF和GDNF證實可以促進多巴胺能神經(jīng)元生存，在早期嚙齒類動物研究中，低劑量的BDNF不能減緩黑質(zhì)多巴胺減少，但在后來的更高劑量的研究中發(fā)現(xiàn)確實能起到改善作用。同時也有對比數(shù)據(jù)顯示GDNF是目前發(fā)現(xiàn)的對多巴胺能神經(jīng)元作用最強的因子之一。此外，由于NTFs本身不能通過血腦屏障，因此，在考慮用神經(jīng)營養(yǎng)因子治療帕金森病或其他CNS神經(jīng)退化性疾病的可能性時，必須解決給藥途徑的問題。隨著分子克隆與基因重組技術的發(fā)展，從分子水平開展疾病基因治療主要有3種途徑:轉基因治療、反義RNA和反基因技術。針對帕金森病的治療基因包括3類，一是表達多巴胺合成的酶基因，二是神經(jīng)營養(yǎng)因子基因，三是BCL22基因。酶基因包括酪氨酸羥化酶(TH)基因、芳香2L2氨基酸脫羧酶(AADC)基因和GTP環(huán)水解酶( GCH )基因，神經(jīng)營養(yǎng)因子基因有GDNF基因、BDNF基因和神經(jīng)營養(yǎng)素(NT 4P5)基因。 腺苷A2A受體拮抗劑治療帕金森病的實驗研究近況目前，治療帕金森?。≒D）最有效和最常用的藥物是左旋多巴（Ldopa），通常與外周芳香氨基酸脫羧酶抑制劑合用如卡比多巴和芐絲肼。腺苷A2A受體是4種已經(jīng)克隆出來的腺苷受體之一，也是7個跨膜成分之一，為G蛋白偶聯(lián)受體，經(jīng)自放射測定，配體結合和經(jīng)腺苷受體激動劑刺激cAMP等研究發(fā)現(xiàn)它主要位于紋狀體、伏隔核和嗅球。最近發(fā)現(xiàn)[24]，至少神經(jīng)系統(tǒng)其他部位和外周組織中有這種受體的mRNA的表達，但水平都很低。消耗DA引起前腦啡肽的表達增高（同時神經(jīng)元活動增高）以及P物質(zhì)的表達下降（同時神經(jīng)元活動降低）[23]。Ach受體功能只有當全部抑制了DA功能后才能被觀察到[6]。由DA失神經(jīng)支配引起的前腦啡表達增高也能被非選擇性腺苷受體拮抗劑咖啡因所阻止[25]。然而DA消耗引起的前腦啡肽mRNA表達增高需要A2A和煙堿型Ach受體的激活。對神經(jīng)元進行調(diào)節(jié)的遞質(zhì)之一就是乙酰膽堿（Ach）它主要由大的非棘型中間神經(jīng)元所釋放。另一觀點認為煙堿型受體拮抗劑的治療作用是對M1受體介導的促進紋狀體Gpe神經(jīng)元點燃的抑制以及M4受體介導的紋狀體Gpi/黑質(zhì)神經(jīng)元點燃的抑制。A2A受體刺激紋狀體突觸體釋放Ach是以蛋白激酶A和C介導的方式。Ach受體拮抗劑在PD中僅有輕微的治療作用，主要因為A2A受體能刺激Ach的釋放，因此A2A受體拮抗劑通過減少Ach的影響能對這種疾病起輔助的治療。至少有兩種神經(jīng)遞質(zhì)（GABA和Ach）控制著紋狀體中型棘型傳出神經(jīng)元，這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放是受A2A受體的調(diào)節(jié)。因此，通過增加（GABA介導）抑制性傳入（從返回側枝）使得A2A受體具有降低中型棘型傳出神經(jīng)元活性的作用。由此可見，A2A受體拮抗劑的作用是通過增加控制紋狀體Gpe神經(jīng)元的內(nèi)源性負反饋，從而代償DA介導對這些細胞的調(diào)節(jié)的缺乏。另外，在紋狀體Gpe神經(jīng)元點燃時可能也有一些作用，而神經(jīng)元失活時其作用則相當小。在沒有多巴胺的情況下，從皮質(zhì)紋狀體神經(jīng)末梢上的D2和D1受體介導谷氨酸釋放的功能就失去了作用，這就會導致谷氨酸刺激紋狀體神經(jīng)元活動的增強[16]。這一通路活動增強還伴隨有這些神經(jīng)元編碼前腦非肽的基因表達增強[2]。因此，多巴胺神經(jīng)支配總的作用是引起兩個傳出通路活動的失平衡，這也在編碼神經(jīng)肽的基因表達中得到了反映。除了上述A2A受體的作用外，這種受體還能降低多巴胺D2受體的親和力以及對抗D1和D2受體行為學、基因表達和第二信使系統(tǒng)[21]的影響作用。因此，DA缺乏的最終結果可能由于A2A受體的阻滯而有所緩解