【正文】 （2007年）《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄》(2011年本)(2013修正) 限制類：300噸/年以下皂素（含水解物，綜合利用除外）生產(chǎn)裝置。③2008年“丹江口市水源區(qū)黃姜新工藝關(guān)鍵技術(shù)研究”被納入科技部支撐計劃項目，并獲得1080萬元科技扶持。⑤陜西省制定《陜西省薯蕷皂素清潔生產(chǎn)標準》（DB61/T4242008），為企業(yè)技術(shù)升級、工藝改造，清潔生產(chǎn)審核、潛力與機會判斷、績效評定和績效公告提供技術(shù)支持和導(dǎo)向。⑥湖北鄖西縣被國務(wù)院命名“黃姜之鄉(xiāng)”，陜西省將“黃姜種植基地建設(shè)”列入“十二五”發(fā)展規(guī)劃。⑧“皂素清潔生產(chǎn)工藝的推廣”列入陜西省“十二五”發(fā)展規(guī)劃。⑩十一五期間，陜西省完成陜南黃姜等科技示范推廣項目6項，多家皂素企業(yè)獲國家南水北調(diào)專項資金扶持。以下是湖北、陜西省對清潔生產(chǎn)科研攻關(guān)企業(yè)前期工作的總體評價（引述內(nèi)容由當?shù)丨h(huán)保工作簡報歸總）： 1）竹溪創(chuàng)藝皂素有限公司：采用中國地質(zhì)大學研發(fā)的“SMRH清潔生產(chǎn)工藝”，該工藝是中國地質(zhì)大學承擔國家科技部863科技攻關(guān)計劃及湖北省重大科技攻關(guān)計劃的最新研究成果。“建成年產(chǎn)50噸皂素清潔生產(chǎn)示范工程”并通過省科技廳的驗收和鑒定，被納入科技部支撐計劃及湖北省重大科技專項資金項目。2）竹山鑫源皂素有限責任公司：技術(shù)方案及前期工作進展：前端采用物理分離法直接分離出皂甙漿、淀粉、纖維；末端治理擬采用河南沁陽九龍公司提供的“多級綜合生物法”進行處理。但目前尚未解決直接分離法中的漿料濃縮問題，沒有進行末端治理。已完成了直接分離法生產(chǎn)線的建設(shè)及試生產(chǎn)；直接分離法中同步分離皂甙漿的工藝技術(shù)優(yōu)勢明顯，工藝用水量大大降低。 4）湖北百科皂素有限公司：技術(shù)方案及前期工作進展：企業(yè)所采用的一體化技術(shù)分A、B兩段進行。目前A段無實質(zhì)性進展，B段已完成中試，經(jīng)工業(yè)化放大已取得明顯成效。 5）十堰元康藥業(yè)有限公司：技術(shù)方案及前期工作進展：前端采用“直接分離法”生產(chǎn)工藝依次分離出淀粉、纖維素、皂甙漿；末端治理采用“循環(huán)噴淋→厭氧→好氧→三級過濾”的環(huán)保治污技術(shù)。但漿料濃縮的效果有待進一步確認，末端治理工程尚未進行調(diào)試、監(jiān)測。目前已完成了直接分離法工藝研究及生產(chǎn)調(diào)試；成功解決了直接分離法中皂甙漿濃縮難的問題；“丹江口市水源區(qū)黃姜新工藝關(guān)鍵技術(shù)研究”被納入科技部支撐計劃項目。 7）陜西省環(huán)保局成立了以回收淀粉和纖維素為基礎(chǔ)的黃姜加工產(chǎn)業(yè)清潔生產(chǎn)工藝和污水處理技術(shù)研究攻關(guān)小組，中國環(huán)境科學研究院和陜西省環(huán)境科學研究設(shè)計院合作，在安康市旬陽恒源生物化工有限公司進行中間試驗。2006年6月中試完成并通過了省科技廳、環(huán)保局和發(fā)改委聯(lián)合組織的驗收。，固定資產(chǎn)8949萬元（其中利用各項扶持資金9000余萬元），皂素生產(chǎn)能力已達到300噸、淀粉5100噸、纖維素5800噸。 但該項目仍存在諸如生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品收率較傳統(tǒng)工藝略低、能耗增加等諸多問題。現(xiàn)在的問題是，管理怎么跟上，目前黃姜市場行情很好，一些過去的土法提取皂素的企業(yè)很有可能死灰復(fù)燃，他們用治理環(huán)境的成本降低了生產(chǎn)成本，對新工藝的推廣肯定是不利的。該工藝將粉碎的姜料經(jīng)微波破壁后發(fā)酵，所得物料經(jīng)甲醇提取，纖維及淀粉部分外排用作飼料，醇提漿料進行酸解，得到水解物并提取皂素。但該工藝存在設(shè)備投資過高、能耗高（消耗蒸汽609噸／噸皂素、電25500多度／噸皂素）、／噸皂素，且該工藝水解產(chǎn)生的水解物為超細粉末，常規(guī)方法無法提取，提取皂素過程需拌入稻糠（／噸皂素）。該項目列為國家環(huán)保部環(huán)保公益性行業(yè)科研專項基金項目，并獲得湖北省首筆專利抵押貸款1800萬元。綜上所述，雖然國家及各地政府、皂素企業(yè)在探索皂素清潔生產(chǎn)工藝上付出了巨大的財力物力，但目前為止，沒有一項技術(shù)徹底解決皂素污染問題，且各種工藝相比傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)成本有較大增加，制約了新技術(shù)在皂素領(lǐng)域的推廣應(yīng)用。該工藝創(chuàng)造性的采用超微粉碎—超聲波萃取—皂苷水解技術(shù)，采用超微粉碎技術(shù)將干姜片超微粉碎，用乙醇作為萃取劑，在超聲波作用下將黃姜中的皂苷（皂素水解反應(yīng)的有效物質(zhì)）高效的從組織細胞中萃取出來，實現(xiàn)了皂苷與纖維素、淀粉的完全分離，皂苷濃縮后再進行酸水解反應(yīng)。皂苷水解產(chǎn)生的廢水，主要污染物是硫酸、葡萄糖、鼠李糖，將其中和后可提取分離鼠李糖。因此，該工藝徹底解決了皂素污染問題，無廢渣、廢水的排放。新工藝對萃取設(shè)備進行了創(chuàng)新研發(fā)，成功實現(xiàn)了超微粉物料的連續(xù)萃取與分離，減少了有機溶劑的使用量和消耗量，同時減少了能源的消耗，降低了生產(chǎn)成本。如能在植提行業(yè)推廣應(yīng)用，將提高土地資源的利用率，為企業(yè)創(chuàng)造更高的財富。然而，4AD作為C19甾體中間體用于生產(chǎn)雄性激素、蛋白同化激素類有一定優(yōu)勢，但是要在C17酮位置應(yīng)用化學法引入雙羥丙酮側(cè)鏈生產(chǎn)A環(huán)具有4烯3酮結(jié)構(gòu)的第一代腎上腺皮質(zhì)激素尚需時日。這些微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)長期以來是甾體藥物生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，資源利用率不高，與國外差距較大。2013年12月6日，天津天藥藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“公司”）與天津藥業(yè)研究院有限公司（以下簡稱“藥研院”）簽署兩個項目的技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，包括：受讓藥研院研發(fā)的3711工藝項目和塞來昔布原料及其制劑項目。此項工藝的研發(fā)成功，將進一步降低原料成本，緩解天藥股份在皮質(zhì)激素原料藥生產(chǎn)上對于高昂皂素價格市場的成本壓力。由于AD屬于蛋白同化制劑品種，出口受限制，只能以下游產(chǎn)品進行出口，例如螺內(nèi)酯等。根據(jù)目前激素類藥物的國內(nèi)需求和出口推算，激素類藥物對于雙烯的年需求量為大約4000噸，其中出口需求3000噸左右和國內(nèi)消耗1000噸左右。如果雄烯二酮取代雙烯75%的市場份額，年需求量將達到3000噸。價格的巨大波動給使用皂素路線生產(chǎn)皮質(zhì)激素帶來了較大的風險。按照工藝路線和豆粕的價格，皂素路線和甾醇路線的平衡點是皂素價格在56萬元左右。2008年開始，天藥股份研發(fā)成功甾醇路線，成為同時擁有皂素和雄烯二酮合成皮質(zhì)激素藥物技術(shù)的企業(yè)，為了防止激素價格下降，未來仍然不會放棄皂素。表 1 雄烯二酮生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)能規(guī)模企業(yè)名稱產(chǎn)能（噸）山東東藥藥業(yè)股份有限公司200宜城共同藥業(yè)有限公司300河北達瑞生物科技股份有限公司120菏澤賽托生物科技有限公司1000湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司80河北眾盛生物科技有限公司100廣東本科生物工程股份有限公司200保定九孚生化有限公司600其他200合計2800 生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮的技術(shù)優(yōu)勢和對比甾體激素中間體的生產(chǎn)工藝經(jīng)歷了植物提取皂素法、化學全合成法、半合成法、新型的微生物合成法等幾個階段。目前工業(yè)上提取的植物皂素包括薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素，其中尤以薯蕷皂素為主，是200余種甾體激素藥物的原材料。工業(yè)上最初采用直接酸水解法提取薯蕷皂素，即把黃姜粉碎，用稀酸加熱回流進行水解，水解產(chǎn)物用水或飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，置于80℃烘干后，再用汽油、石油醚等溶劑提取皂素。由此可見，通過植物提取法生產(chǎn)甾體激素中間體包含諸多弊端，亟需其他生產(chǎn)工藝的出現(xiàn)。最初的合成方法以A環(huán)或AB環(huán)起始，依次連接C環(huán)、D環(huán)，但該路線反應(yīng)流程過長，并無過多經(jīng)濟價值。然而，合成產(chǎn)物均為消旋化合物，一般只有一個對映體具有生理活性，另一個無作用甚至有反作用，因此，涉及到手性拆分的問題。與此同時，生物模擬多烯環(huán)合法( 仿生環(huán)合法) 的出現(xiàn)，實現(xiàn)了具有適當位置的多烯烴一步直接合成天然構(gòu)型的甾體骨架ABCD環(huán)。由于甾體分子的母核結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學全合成工藝流程長、反應(yīng)步驟多、副產(chǎn)物去除復(fù)雜、能耗高且易對環(huán)境造成污染，限制了甾體藥物的生產(chǎn)和應(yīng)用。微生物催化半合成法生產(chǎn)甾體激素類藥物微生物半合成法生產(chǎn)甾體激素類藥物，是利用特殊微生物作為反應(yīng)器，將特殊非糖原料轉(zhuǎn)化為甾體類產(chǎn)品的方法。以植物皂素為原料的半合成法利用特定微生物，以植物皂素為原料，可在甾體母核的任何位置進行羥化反應(yīng)，使甾體分子具有藥用活性。以動植物甾醇為原料的半合成法由于植物皂素的提取會帶來一系列問題，目前世界上的先進國家大多以動植物甾醇為起始原料進行微生物降解側(cè)鏈，得到重要中間體C17 酮甾體，如雄甾4烯3,17二酮(4AD)、雄甾1,4 二烯3,17二酮(ADD)和9αOHAD 后進一步制備甾體藥物。因此，利用微生物進行動植物甾體的側(cè)鏈降解，在工業(yè)化應(yīng)用中具有重要地位。但是，其仍有不足。生物轉(zhuǎn)化甾體化合物生產(chǎn)AD的方法水相中微生物生物轉(zhuǎn)化方法甾體化合物在水中溶解度極低，限制了微生物利用其進行生物轉(zhuǎn)化的能力。萬古霉素、氨基乙酸、卵磷脂、魚精蛋白、多粘菌素B九肽、乙胺丁醇、桿菌肽和聚乙烯亞胺等都可以引起Mycobacterium 相關(guān)菌株的細胞壁缺失。魚精蛋白通過改變非共價結(jié)合油脂的相關(guān)比例而影響細胞壁雙分子層的結(jié)構(gòu)完整性和流動性。卵磷脂既不改變水溶液的界面張力也不會導(dǎo)致如使用表面活性劑Tween 80 易產(chǎn)生泡沫的問題，具有良好的生物相容性，對細胞的生長沒有不利的影響，卵磷脂處理后增加了細胞膜透性，使甾體化合物側(cè)鏈降解產(chǎn)生AD的比活力提高了3倍。環(huán)糊精可形成包埋化合物，從而有效地提高水相中不溶性有機化合物的微生物轉(zhuǎn)化能力。Donova 等研究了甲基化－β－環(huán)糊精對Mycobacterium sp． VKM Ac－1816D 生長、AD（D）產(chǎn)量的影響， 發(fā)現(xiàn)甲基化－β－環(huán)糊精使微生物脂雙層紊亂，使得結(jié)合在細胞壁上的甾體轉(zhuǎn)化酶釋放。Stefanov等用豆油、葵花子油、聚丙烯乙二醇（PPG）和硅油來增加植物甾醇的溶解度，其轉(zhuǎn)化為AD 和ADD 的轉(zhuǎn)化率顯著提高。7H2O（0．14 g/L）和果糖（10 g/L）的合成培養(yǎng)基更好的效果。濁點系統(tǒng)中的生物轉(zhuǎn)化方法濁點系統(tǒng)（Cloud point systems，CPS）為維持微生物存活及酶活性提供了一個有效的微水相環(huán)境，被水相微囊包圍的微生物均勻地分散于富含表面活性劑的連續(xù)相中，因此底物和有機相的毒性和抑制性都顯著降低。Wang 等采用此方法用微生物進行了膽固醇轉(zhuǎn)化為ADD的研究， 表明采用非離子型表面活性劑Triton X－100和Triton X－114組成一個新型的兩相分配生物反應(yīng)器，在此體系中膽固醇生物轉(zhuǎn)化為ADD的效率有了較大提高。在一個分批轉(zhuǎn)化過程中，采用活化氧化鋁載體固定化Mycobacterium sp． NRRL B－3683細胞，以1 g/L 的膽固醇為底物，使得ADD 每天的產(chǎn)率達到了0．19 g/L，摩爾轉(zhuǎn)化率為77％，固定化微生物的半衰期超過了45 d。Llanes等研究了使用固定化Mycobacterium sp． 在有機生物轉(zhuǎn)化培養(yǎng)基中進行豆甾醇側(cè)鏈選擇性降解的可能性， 研究發(fā)現(xiàn)在C