【正文】 展將會(huì)嚴(yán)重萎縮。皮質(zhì)激素等部分藥物只能采用雙烯的生產(chǎn)工藝。雄烯二酮的原料是豆油和豆脂廢料，存在來(lái)源于轉(zhuǎn)基因大豆的風(fēng)險(xiǎn)。目前除了用4AD作為原料生產(chǎn)性激素、螺內(nèi)酯等，開(kāi)始研發(fā)以4AD側(cè)鏈改造合成皮質(zhì)激素類藥物中間體技術(shù)，此項(xiàng)技術(shù)的突破將帶動(dòng)一批皮質(zhì)激素類藥物的技術(shù)升級(jí)。皂素、雙烯主要是前期價(jià)高造成，部分激素企業(yè)選擇用雄烯二酮替代生產(chǎn)中間體，造成需要減少；另外臨近年關(guān)，皂素廠家急于換現(xiàn)等原因促使這一輪價(jià)格下跌。2. 建成一條年產(chǎn)100噸4AD工業(yè)化生產(chǎn)線并投入生產(chǎn)。該項(xiàng)目主要使用4AD作為原料合成甾體激素，加工金屬鈀或者含鈀的催化劑。從目前的生產(chǎn)企業(yè)來(lái)看，主要是河北達(dá)瑞生物科技股份有限公司、菏澤賽托生物科技有限公司、廣東本科生物工程股份有限公司和保定九孚生化有限公司（供應(yīng)天藥）在生產(chǎn)，年產(chǎn)量達(dá)1220噸。果膠酸鈣固定化A． simplex ATCC 6946時(shí)，相對(duì)于為固定化生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，在水相和油相培養(yǎng)基中進(jìn)行轉(zhuǎn)化時(shí)發(fā)現(xiàn)AD 轉(zhuǎn)化為ADD 的效率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Cruz 等研究了在有機(jī)溶劑－水兩相系統(tǒng)中不同有機(jī)溶劑對(duì)β－豆甾醇側(cè)鏈降解生產(chǎn)AD 的影響，用Mycobacterium sp． NRRL B－3805生物轉(zhuǎn)化β－豆甾醇生產(chǎn)AD，在含有10 g/L酵母浸膏和磷酸緩沖液（pH 7．0）的培養(yǎng)基中獲得了比含有磷酸緩沖液（pH 7．0）、NH4Cl （2 g/L）， MgSO4關(guān)于Tween、Triton X－100、Triton X－114 和卵磷脂對(duì)植物甾醇轉(zhuǎn)化生產(chǎn)AD（D）的影響也有許多研究。利用微生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)修飾，進(jìn)而合成甾體激素中間體，與傳統(tǒng)提取方法相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1) 生產(chǎn)過(guò)程盡量避免或減少工業(yè)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的使用，改善操作條件；(2) 微生物轉(zhuǎn)化法專一性強(qiáng)，具有較好的立體選擇性和區(qū)域選擇性。因此，探索高效、綠色的合成方法是甾體激素中間體生產(chǎn)工藝發(fā)展過(guò)程中的首要任務(wù)?；瘜W(xué)全合成法甾體類中間體化學(xué)全合成的關(guān)鍵步驟是環(huán)戊烷多氫菲母核的構(gòu)建。近幾年國(guó)內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項(xiàng)目，到目前產(chǎn)能將近3000噸。近年來(lái)由于皂素環(huán)保壓力加大，導(dǎo)致雙烯價(jià)格一路上漲，使得雄烯二酮的優(yōu)勢(shì)凸顯。因此，重視生物制造的研究應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)綠色制造的可持續(xù)發(fā)展對(duì)提高資源利用率、降低能耗、環(huán)境友好意義重大。新工藝在提取皂苷的同時(shí)，成功地分離出了黃姜中所含黃色素，該色素為β類胡蘿卜素，是天然黃色素的品種之一，有極高的開(kāi)發(fā)價(jià)值。 但該工藝存在設(shè)備投資大，其關(guān)鍵設(shè)備－微波破壁設(shè)備受微波換能器制造技術(shù)的制約，難于放大，因此該工藝難以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，且該工藝的高能耗也降低了其與傳統(tǒng)工藝的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長(zhǎng)在接受記者采訪時(shí)說(shuō)：“目前，這項(xiàng)推進(jìn)皂素清潔生產(chǎn)的新工藝在技術(shù)上是基本成熟的，一旦推廣到皂素企業(yè)，可以有效消除黃姜皂素加工對(duì)漢、丹江水質(zhì)造成污染的重大隱患。但分離工藝環(huán)節(jié)用水量相對(duì)較多，沒(méi)有進(jìn)行末端治理。A段為清潔生產(chǎn)：采用物理生物化學(xué)方法相結(jié)合，資源綜合利用；B段為廢水末端治理：采用兼有脫硫功能的兩相厭氧和基于固定化微生物曝氣生物濾池(GBAF)的好氧工藝集成技術(shù)，對(duì)黃姜加工廢水進(jìn)行處理。2011年，竹溪?jiǎng)?chuàng)藝皂素有限公司皂素清潔生產(chǎn)工藝獲中央預(yù)算內(nèi)投資1640萬(wàn)元。⑦陜西省將“黃姜產(chǎn)業(yè)鏈——水解物、皂素、雙稀、黃體酮、激素等”列入“十二五”“中藥加工業(yè)三大支柱產(chǎn)業(yè)”重點(diǎn)發(fā)展規(guī)劃。新排放標(biāo)準(zhǔn)限值較過(guò)去執(zhí)行的污水綜合排放標(biāo)準(zhǔn)限值有了明顯提高（現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：COD≤300mg/L；老標(biāo)準(zhǔn)：COD≤100mg/L），有利于皂素生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展。陜西城固縣關(guān)停7家皂素生產(chǎn)企業(yè) ，同時(shí)要求關(guān)停企業(yè)要拆除生產(chǎn)設(shè)備、縣有關(guān)部門吊銷相關(guān)證照，電力部門停止生產(chǎn)供電?，F(xiàn)因缺乏有效處理皂素廢水的技術(shù)，經(jīng)過(guò)水解和洗滌排出的廢液含有大量的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)物，對(duì)生態(tài)環(huán)境造成了極大的破壞，污染程度僅次于造紙企業(yè)。(3)是薯預(yù)皂昔在黃姜細(xì)胞中與細(xì)胞壁貼合較緊，對(duì)酸相對(duì)穩(wěn)定，很難水解。2000年由于皂素價(jià)格一路飚升，皂素項(xiàng)目前些年有猛增的趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)年生產(chǎn)能力近5000噸。 總體來(lái)說(shuō)，2013年甾體激素出口呈平穩(wěn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，我國(guó)甾體激素的生產(chǎn)規(guī)模、工藝以及產(chǎn)品質(zhì)量總體上已接近世界先進(jìn)水平，但在微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)和優(yōu)良菌種的選育等關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)方面與國(guó)外先進(jìn)廠家存在差距，新產(chǎn)品的研發(fā)能力也不足。中低端激素類產(chǎn)品仍然是出口主力具有一定出口規(guī)模的產(chǎn)品仍以中低端激素為主，高端激素的出口量較少，曲螺酮、十一酸睪酮、布地奈德、哈西奈德等產(chǎn)品處于逐漸起步階段，像甲基潑尼松龍出口已成規(guī)模。出口國(guó)家共110多個(gè)。此外，每氧化降解1噸薯蕷皂素，將產(chǎn)生4噸含鉻污染物。黃姜皂素產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨生死存亡的時(shí)期，提取皂素?zé)o污染、無(wú)酸化清潔生產(chǎn)，副產(chǎn)品的綜合利用等，成為制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。而且激素類原料藥和中間體的出口已成為我國(guó)原料藥走向世界的重要品種。甾體激素行業(yè)市場(chǎng)及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀分析各位領(lǐng)導(dǎo)、同事：大家下午好！今天我想就之前了解過(guò)的甾體激素類藥物的市場(chǎng)及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀并結(jié)合上個(gè)月參加的甾體激素原料及中間體產(chǎn)業(yè)與市場(chǎng)論壇了解的信息向大家做個(gè)匯報(bào)和交流。 目前，我國(guó)已經(jīng)把甾體激素藥物新資源開(kāi)發(fā)作為醫(yī)藥行業(yè)近期發(fā)展的方向和重點(diǎn)之一。由于黃姜加工容易造成環(huán)境污染，很難達(dá)標(biāo)排放，這是一個(gè)世界性技術(shù)難題，為了保證丹江口庫(kù)區(qū)的水質(zhì)，已經(jīng)強(qiáng)制關(guān)閉了106家黃姜加工廠，整治800多個(gè)排污口，關(guān)停了329家“十五小”企業(yè)。據(jù)悉，每生產(chǎn)1噸薯蕷皂素會(huì)產(chǎn)生上百噸廢水。從出口區(qū)域分布來(lái)看，歐盟、亞洲和北美是主要出口地區(qū)，%。另外，國(guó)家近年對(duì)制藥企業(yè)節(jié)能減排的治理，也直接加重了企業(yè)的生產(chǎn)成本。未來(lái)兩條生產(chǎn)工藝的博弈將會(huì)對(duì)激素類藥物產(chǎn)生巨大影響。從黃姜中提取的皂素，是甾體激素類藥物的前體。(2)是C3位上結(jié)合的歧鏈糖基產(chǎn)生了位阻，使水解不完全。這些因素相互耦合，造成這種廢水難以生物降解。根據(jù)2007年山西省環(huán)境保護(hù)工作會(huì)議通報(bào)，為確保完成年度污染減排目標(biāo)任務(wù)，安康市關(guān)閉5家黃姜皂素（水解物）小企業(yè)，淘汰產(chǎn)能107噸。以下例舉國(guó)家和地方省市一些有關(guān)皂素的政策：① 2006年，國(guó)家發(fā)布《皂素工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》，規(guī)定了階段執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有企業(yè)2007年7月1日至2008年12月31日，執(zhí)行表1的規(guī)定，現(xiàn)有企業(yè)2009年1月1日起執(zhí)行表2的規(guī)定，新建(包含改、擴(kuò)建）企業(yè)，自2007年7月1日起執(zhí)行表2規(guī)定。⑥湖北鄖西縣被國(guó)務(wù)院命名“黃姜之鄉(xiāng)”，陜西省將“黃姜種植基地建設(shè)”列入“十二五”發(fā)展規(guī)劃?！敖ǔ赡戤a(chǎn)50噸皂素清潔生產(chǎn)示范工程”并通過(guò)省科技廳的驗(yàn)收和鑒定，被納入科技部支撐計(jì)劃及湖北省重大科技專項(xiàng)資金項(xiàng)目。 4）湖北百科皂素有限公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：企業(yè)所采用的一體化技術(shù)分A、B兩段進(jìn)行。目前已完成了直接分離法工藝研究及生產(chǎn)調(diào)試；成功解決了直接分離法中皂甙漿濃縮難的問(wèn)題；“丹江口市水源區(qū)黃姜新工藝關(guān)鍵技術(shù)研究”被納入科技部支撐計(jì)劃項(xiàng)目。 但該項(xiàng)目仍存在諸如生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品收率較傳統(tǒng)工藝略低、能耗增加等諸多問(wèn)題。該項(xiàng)目列為國(guó)家環(huán)保部環(huán)保公益性行業(yè)科研專項(xiàng)基金項(xiàng)目，并獲得湖北省首筆專利抵押貸款1800萬(wàn)元。因此，該工藝徹底解決了皂素污染問(wèn)題，無(wú)廢渣、廢水的排放。這些微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)長(zhǎng)期以來(lái)是甾體藥物生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，資源利用率不高，與國(guó)外差距較大。根據(jù)目前激素類藥物的國(guó)內(nèi)需求和出口推算，激素類藥物對(duì)于雙烯的年需求量為大約4000噸，其中出口需求3000噸左右和國(guó)內(nèi)消耗1000噸左右。2008年開(kāi)始，天藥股份研發(fā)成功甾醇路線，成為同時(shí)擁有皂素和雄烯二酮合成皮質(zhì)激素藥物技術(shù)的企業(yè)，為了防止激素價(jià)格下降，未來(lái)仍然不會(huì)放棄皂素。由此可見(jiàn)，通過(guò)植物提取法生產(chǎn)甾體激素中間體包含諸多弊端，亟需其他生產(chǎn)工藝的出現(xiàn)。由于甾體分子的母核結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)全合成工藝流程長(zhǎng)、反應(yīng)步驟多、副產(chǎn)物去除復(fù)雜、能耗高且易對(duì)環(huán)境造成污染，限制了甾體藥物的生產(chǎn)和應(yīng)用。因此，利用微生物進(jìn)行動(dòng)植物甾體的側(cè)鏈降解，在工業(yè)化應(yīng)用中具有重要地位。魚(yú)精蛋白通過(guò)改變非共價(jià)結(jié)合油脂的相關(guān)比例而影響細(xì)胞壁雙分子層的結(jié)構(gòu)完整性和流動(dòng)性。Stefanov等用豆油、葵花子油、聚丙烯乙二醇（PPG）和硅油來(lái)增加植物甾醇的溶解度，其轉(zhuǎn)化為AD 和ADD 的轉(zhuǎn)化率顯著提高。在一個(gè)分批轉(zhuǎn)化過(guò)程中，采用活化氧化鋁載體固定化Mycobacterium sp． NRRL B－3683細(xì)胞，以1 g/L 的膽固醇為底物，使得ADD 每天的產(chǎn)率達(dá)到了0．19 g/L，摩爾轉(zhuǎn)化率為77％，固定化微生物的半衰期超過(guò)了45 d。微生物生物轉(zhuǎn)化植物甾醇生產(chǎn)雄烯二酮是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，集中的研究方向應(yīng)在于獲得更加廉價(jià)和有效的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，主要是以下幾個(gè)方面：①選育高產(chǎn)的微生物菌種；②提高廉價(jià)底物的利用率；③轉(zhuǎn)化過(guò)程優(yōu)化；④提高轉(zhuǎn)化體系中甾體化合物的溶解度；⑤發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化，包括很多方面的新型生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)、培養(yǎng)基優(yōu)化、操作參數(shù)優(yōu)化、過(guò)程控制和放大培養(yǎng)等。3. 浙江客商在撫州高新區(qū)投資興建4雄烯二酮（4AD）生產(chǎn)項(xiàng)目2013年1月，撫州高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園區(qū)成功引進(jìn)浙江客商投資興辦的4雄烯二酮（4AD）及稀貴金屬催化劑生產(chǎn)項(xiàng)目。6. 上海新華聯(lián)制藥新型COX2抑制劑與皮質(zhì)激素類原料項(xiàng)目，建成年產(chǎn)20噸依托昔布原料藥生產(chǎn)線并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化；按GMP2010版要求，建設(shè)具備年產(chǎn)2000萬(wàn)片依托昔布生產(chǎn)能力的制劑生產(chǎn)線；進(jìn)行依托昔布原料藥EDQM的注冊(cè)申報(bào)，獲得歐盟許可；同時(shí)組織SFDA的首仿注冊(cè)申報(bào)及GMP認(rèn)證。作為皂素的下游雙烯近年來(lái)價(jià)格不斷上漲，2010和2011年一直維持高位，在95萬(wàn)元/噸左右浮動(dòng)，2012年繼續(xù)上漲，高達(dá)150萬(wàn)元/噸，2013年最高達(dá)168萬(wàn)元/噸，2013年10月激素中間體皂素，雙烯價(jià)格從高位開(kāi)始下跌，目前已跌到皂素70萬(wàn)元/噸，雙烯120125萬(wàn)元/噸，這種下跌趨勢(shì)還沒(méi)有止住，還有下降空間；生物發(fā)酵雄烯二酮受新工藝突破，新廠家上馬投產(chǎn)增加、此產(chǎn)品推廣加大影響，也是造成皂素，雙烯產(chǎn)品價(jià)降的原因。面對(duì)薯蕷皂素價(jià)格持續(xù)上漲的不利因素，國(guó)內(nèi)企業(yè)逐漸尋求替代品4AD來(lái)取代雙烯。Weakness (劣勢(shì))用雄烯二酮生產(chǎn)的激素類產(chǎn)品有限，主要的激素類藥物如皮質(zhì)激素等目前只能用雙烯進(jìn)行生產(chǎn)。雙烯Strength（優(yōu)勢(shì)）工藝成熟，獲得FDA和國(guó)外藥企的認(rèn)可。Threats (威脅) 雄烯二酮的后發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，目前雄烯二酮和雙烯的市場(chǎng)份額差不多各占50%左右，隨著工藝技術(shù)的不斷完善，存在被雄烯二酮替代的威脅。近幾年我國(guó)環(huán)保政策趨向嚴(yán)格，再不能像以前那樣排放，所以近幾年陸續(xù)關(guān)停了許多皂素企業(yè)，諸多家企業(yè)被關(guān)停，產(chǎn)量大幅減少。