【正文】 近幾年我國環(huán)保政策趨向嚴格，再不能像以前那樣排放，所以近幾年陸續(xù)關停了許多皂素企業(yè)，諸多家企業(yè)被關停，產量大幅減少。雙烯Strength（優(yōu)勢）工藝成熟，獲得FDA和國外藥企的認可。面對薯蕷皂素價格持續(xù)上漲的不利因素，國內企業(yè)逐漸尋求替代品4AD來取代雙烯。6. 上海新華聯制藥新型COX2抑制劑與皮質激素類原料項目，建成年產20噸依托昔布原料藥生產線并實現產業(yè)化；按GMP2010版要求，建設具備年產2000萬片依托昔布生產能力的制劑生產線；進行依托昔布原料藥EDQM的注冊申報，獲得歐盟許可；同時組織SFDA的首仿注冊申報及GMP認證。微生物生物轉化植物甾醇生產雄烯二酮是當前研究的熱點，集中的研究方向應在于獲得更加廉價和有效的生物轉化過程，主要是以下幾個方面：①選育高產的微生物菌種；②提高廉價底物的利用率；③轉化過程優(yōu)化；④提高轉化體系中甾體化合物的溶解度；⑤發(fā)酵過程優(yōu)化，包括很多方面的新型生物反應器設計、培養(yǎng)基優(yōu)化、操作參數優(yōu)化、過程控制和放大培養(yǎng)等。Stefanov等用豆油、葵花子油、聚丙烯乙二醇（PPG）和硅油來增加植物甾醇的溶解度，其轉化為AD 和ADD 的轉化率顯著提高。因此，利用微生物進行動植物甾體的側鏈降解，在工業(yè)化應用中具有重要地位。由此可見，通過植物提取法生產甾體激素中間體包含諸多弊端，亟需其他生產工藝的出現。根據目前激素類藥物的國內需求和出口推算，激素類藥物對于雙烯的年需求量為大約4000噸，其中出口需求3000噸左右和國內消耗1000噸左右。因此，該工藝徹底解決了皂素污染問題，無廢渣、廢水的排放。 但該項目仍存在諸如生產成本高、產品收率較傳統(tǒng)工藝略低、能耗增加等諸多問題。 4）湖北百科皂素有限公司：技術方案及前期工作進展：企業(yè)所采用的一體化技術分A、B兩段進行。⑥湖北鄖西縣被國務院命名“黃姜之鄉(xiāng)”，陜西省將“黃姜種植基地建設”列入“十二五”發(fā)展規(guī)劃。根據2007年山西省環(huán)境保護工作會議通報，為確保完成年度污染減排目標任務，安康市關閉5家黃姜皂素（水解物）小企業(yè)，淘汰產能107噸。(2)是C3位上結合的歧鏈糖基產生了位阻，使水解不完全。另外，國家近年對制藥企業(yè)節(jié)能減排的治理，也直接加重了企業(yè)的生產成本。 目前，我國已經把甾體激素藥物新資源開發(fā)作為醫(yī)藥行業(yè)近期發(fā)展的方向和重點之一。而且激素類原料藥和中間體的出口已成為我國原料藥走向世界的重要品種。 總體來說，2013年甾體激素出口呈平穩(wěn)增長趨勢，我國甾體激素的生產規(guī)模、工藝以及產品質量總體上已接近世界先進水平，但在微生物轉化技術和優(yōu)良菌種的選育等關鍵生產技術方面與國外先進廠家存在差距，新產品的研發(fā)能力也不足。(3)是薯預皂昔在黃姜細胞中與細胞壁貼合較緊，對酸相對穩(wěn)定，很難水解。陜西城固縣關停7家皂素生產企業(yè) ，同時要求關停企業(yè)要拆除生產設備、縣有關部門吊銷相關證照，電力部門停止生產供電。⑦陜西省將“黃姜產業(yè)鏈——水解物、皂素、雙稀、黃體酮、激素等”列入“十二五”“中藥加工業(yè)三大支柱產業(yè)”重點發(fā)展規(guī)劃。A段為清潔生產：采用物理生物化學方法相結合，資源綜合利用；B段為廢水末端治理：采用兼有脫硫功能的兩相厭氧和基于固定化微生物曝氣生物濾池(GBAF)的好氧工藝集成技術，對黃姜加工廢水進行處理。陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長在接受記者采訪時說：“目前，這項推進皂素清潔生產的新工藝在技術上是基本成熟的，一旦推廣到皂素企業(yè)，可以有效消除黃姜皂素加工對漢、丹江水質造成污染的重大隱患。新工藝在提取皂苷的同時，成功地分離出了黃姜中所含黃色素，該色素為β類胡蘿卜素，是天然黃色素的品種之一，有極高的開發(fā)價值。近年來由于皂素環(huán)保壓力加大，導致雙烯價格一路上漲，使得雄烯二酮的優(yōu)勢凸顯。化學全合成法甾體類中間體化學全合成的關鍵步驟是環(huán)戊烷多氫菲母核的構建。利用微生物轉化進行化學反應修飾，進而合成甾體激素中間體，與傳統(tǒng)提取方法相比具有如下優(yōu)點：(1) 生產過程盡量避免或減少工業(yè)強酸、強堿的使用，改善操作條件；(2) 微生物轉化法專一性強，具有較好的立體選擇性和區(qū)域選擇性。Cruz 等研究了在有機溶劑－水兩相系統(tǒng)中不同有機溶劑對β－豆甾醇側鏈降解生產AD 的影響，用Mycobacterium sp． NRRL B－3805生物轉化β－豆甾醇生產AD，在含有10 g/L酵母浸膏和磷酸緩沖液（pH 7．0）的培養(yǎng)基中獲得了比含有磷酸緩沖液（pH 7．0）、NH4Cl （2 g/L）， MgSO4從目前的生產企業(yè)來看，主要是河北達瑞生物科技股份有限公司、菏澤賽托生物科技有限公司、廣東本科生物工程股份有限公司和保定九孚生化有限公司（供應天藥）在生產，年產量達1220噸。2. 建成一條年產100噸4AD工業(yè)化生產線并投入生產。目前除了用4AD作為原料生產性激素、螺內酯等，開始研發(fā)以4AD側鏈改造合成皮質激素類藥物中間體技術，此項技術的突破將帶動一批皮質激素類藥物的技術升級。皮質激素等部分藥物只能采用雙烯的生產工藝。未來仍然面臨著行業(yè)洗牌，這樣有利于提高行業(yè)集中度。這也是為什么雄烯二酮技術的原研企業(yè)拜耳為什么沒有大面積推廣該技術的原因。但是在提取皂素時用過大量酸，對環(huán)境造成污染。目前國內現有產能已經趨于飽和，雙烯的生產廠家也在研究雄烯二酮的工藝，未來存在市場過剩的風險。因此，提升自身產品的工藝水平，完善質量管理體系，取得海外市場準入資質，通過海外客戶現場審計，以搶先占領國外市場，與海外客戶建立長期穩(wěn)定的合作關系，對企業(yè)未來發(fā)展空間的提升有著至關重要的作用。其中環(huán)保投資5327萬元。Llanes等利用固定化A． simplex成功地對多薄層膠囊包埋的AD 進行了生物轉化，而在水相中轉化進行3 h 后0．63 mmol/L 的AD僅有50％得以轉化，而脂質體包埋的1 mmol/L 的AD在2 h內得以完全轉化。兩相體系中的生物轉化方法Flygare 等采用雙水相體系利用Mycobacterium sp． 生物轉化膽固醇生產AD和ADD時，采用PEG、葡聚糖和Brij 35，PVP、葡聚糖和Brij 35 以及PVP、葡聚糖和吐溫3 種生物轉化體系。作為工業(yè)生產的廢物，動物甾醇，如膽甾醇，以及植物甾醇，如豆甾醇、β 谷甾醇、菜油甾醇等原料來源豐富，且具有甾體母核，是合成甾體激素中間體的理想原料。植物提取皂素有如下明顯弊端：(1) 由于植物細胞壁比較堅韌，提取過程需配合使用生物酶以及大量酸和有機溶劑，導致排出的廢水污染物中pH值、BOD、COD 等含量均超標；(2) 黃姜是一種農作物，生長對地理位置要求嚴格，利用其提取薯蕷皂素，必將面臨工業(yè)生產受制于農作物生長的問題，會導致生產具有明顯的周期性，產量不穩(wěn)定，不利于連續(xù)生產；(3) 提取后不能被二次利用的殘渣堆放會占用土地資源，大量的滲透液又可能污染地下水，造成潛在的威脅。從AD向下游延伸的市場主要有：雄性激素、蛋白同化激素、螺內酯等，未來皮質激素工藝研發(fā)成功，將有放大趨勢。分離鼠李糖需將水濃縮蒸餾，回收蒸餾水，可循環(huán)利用。另外，金川封幸化工公司依照“藥業(yè)興縣”的發(fā)展戰(zhàn)略，先后開建藥業(yè)基地10個，發(fā)展黃姜種植面積20多萬畝，帶動當地和鄰縣6萬多戶農民依靠中藥材種植走上了致富之路，實現了“公司+農戶+基地”的運行模式（以上內容摘自金川封幸化工公司企業(yè)網站）。但尚未很好解決皂甙漿濃縮難的問題，末端治理技術還在篩選之中。對于通過清潔生產審核的企業(yè)，安排省級環(huán)保專項資金時重點給予傾斜。盡管不少皂素廠在當地環(huán)保部門的監(jiān)督下建立起了污水處理設施，對于廢水中的酸，加入石灰拌拌能中和下來，但是對于超高的COD，現有的能夠讓皂素廠承受的技術卻無能為力。第二，皂素的收率較低，主要是因為:(1)黃姜原料全部參與水解，薯預皂營被嚴密的植物組織包裹，干擾了薯蕷皂苷的水解。一方面，成本上漲增加了小規(guī)模企業(yè)的生存壓力，有利于行業(yè)集中度的提高；另一方面，優(yōu)勢原料藥企業(yè)具有較強定價能力，原料藥企業(yè)可以在不影響市場份額的狀態(tài)下提價，使企業(yè)的凈利潤絕對值迅速提升。目前，我國以皂素為原料生產的甾體激素藥物及其中間體已有400多個品種，主要產品包括：①、皮質激素類：潑尼松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、 地塞米松磷酸鈉、倍他米松、甲基潑尼松龍等；②、孕激素：黃體酮、單脂、17α－羧基黃體酮、安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、炔諾酮；③、雄激素：去氫表雄酮、睪酮、非那雄胺；④、激素中間體：雙烯醇酮孕酸脂、孕烯羧酸內脂、妊娠烯醇酮、19α－去甲雄烯二酮 、內酰奮、雄烯二酮、雄烯二醇、沃氏氧化物等。甾體激素藥物是僅次于抗生素的第二大類藥物，廣泛用于治療風濕性關節(jié)炎、支氣管哮喘、皮膚?。灰部捎糜诒茉邪蔡?、減輕女性更年期癥狀、減肥等。然而我國在甾體藥物研究、生產和臨床研究方面與世界先進國家相比還有一定的差距，一方面是甾體藥物合成步驟多、反應復雜、收率低、分離純化困難；另一方面，甾體藥物使用的上游原料由植物資源提取向微生物轉化是革命性的。 出口整體概況未來，我國甾體藥物的結構提升仍有巨大的空間，出口仍然是激素類藥物的增長點。第三，對黃姜中的其他成分，如40%的淀粉和50%的纖維素沒有經濟有效的利用起來，致使造成嚴重的資源浪費和環(huán)境污染。（3）陜西部署2007下半年環(huán)保工作 100噸以下皂素企業(yè)關閉淘汰。⑧“皂素清潔生產工藝的推廣”列入陜西省“十二五”發(fā)展規(guī)劃。目前A段無實質性進展，B段已完成中試，經工業(yè)化放大已取得明顯成效。現在的問題是，管理怎么跟上，目前黃姜市場行情很好，一些過去的土法提取皂素的企業(yè)很有可能死灰復燃，他們用治理環(huán)境的成本降低了生產成本，對新工藝的推廣肯定是不利的。新工藝對萃取設備進行了創(chuàng)新研發(fā)，成功實現了超微粉物料的連續(xù)萃取與分離，減少了有機溶劑的使用量和消耗量，同時減少了能源的消耗，降低了生產成本。如果雄烯二酮取代雙烯75%的市場份額，年需求量將達到3000噸。最初的合成方法以A環(huán)或AB環(huán)起始，依次連接C環(huán)、D環(huán)，但該路線反應流程過長，并無過多經濟價值。但是，其仍有不足。7H2O（0．14 g/L）和果糖（10 g/L）的合成培養(yǎng)基更好的效果。另外，山東東藥藥業(yè)股份有限公司、宜城共同藥業(yè)有限公司、湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司和河北眾盛生物科技有限公司已經上馬該項目，預計2014年也會有投產。，逐步擴大產能達到年產15噸的規(guī)模；申報EDQM注冊，填補國內空白。表 4 20092013年激素類原料藥中間體出口情況年度2009年2010年2011年2012年2013年出口量(噸)772750821892937出口金額(萬美元)36,02045,04056,21