【正文】 延伸的市場(chǎng)主要有：雄性激素、蛋白同化激素、螺內(nèi)酯等，未來(lái)皮質(zhì)激素工藝研發(fā)成功，將有放大趨勢(shì)。作為中國(guó)產(chǎn)AD的主要流向：國(guó)內(nèi)需求和出口。3711項(xiàng)目為天津藥業(yè)研究院有限公司內(nèi)部機(jī)密重大項(xiàng)目，是公司多年來(lái)圍繞皮質(zhì)激素原料藥產(chǎn)業(yè)鏈工藝延伸進(jìn)行的重大技術(shù)儲(chǔ)備，其主要核心點(diǎn)為以天藥股份自有的雄烯二酮為起始物，經(jīng)一系列化學(xué)合成和生物工程改造，制備出多個(gè)適用于皮質(zhì)激素原料藥合成的關(guān)鍵中間體，該中間體可進(jìn)一步用于甲潑尼龍、醋酸氫化可的松、曲安奈德等產(chǎn)品的生產(chǎn)。因此，重視生物制造的研究應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)綠色制造的可持續(xù)發(fā)展對(duì)提高資源利用率、降低能耗、環(huán)境友好意義重大。我國(guó)在甾體藥物生產(chǎn)中應(yīng)用的微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括C11羥基化、C1,2脫氫。 以下是新工藝與傳統(tǒng)工藝、湖北芳通藥業(yè)股份有限公司新工藝皂素生產(chǎn)消耗數(shù)據(jù)對(duì)照表：30 / 30數(shù)據(jù)對(duì)照表項(xiàng)目黃姜消耗（噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度）乙醇消耗（噸）稻糠消耗（噸）收率提高（%）產(chǎn)生污水（噸）傳統(tǒng)工藝180無(wú)無(wú)芳通工藝660我方工藝150無(wú)溶劑循環(huán)黃姜干料超微粉碎預(yù)浸泡多級(jí)逆流萃取超聲波萃取固液分離有機(jī)固體渣料烘干回收乙醇渣料做有機(jī)肥乙醇循環(huán)使用溶液回收循環(huán)近飽和皂苷萃取液色素分離減壓蒸餾色素粗品皂苷浸膏酸化水解有機(jī)廢水石灰乳中和活性炭脫色水解物干燥脫水石油醚萃取結(jié)晶分離離心干燥皂素發(fā)酵去除葡萄糖濃縮蒸餾蒸餾余相結(jié)晶蒸餾水甲醇精制鼠李糖 雄烯二酮近年來(lái)，我國(guó)已經(jīng)開(kāi)始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)4AD的先進(jìn)生物制造工藝，標(biāo)志著我國(guó)進(jìn)入了國(guó)際先進(jìn)水平的行列。該工藝對(duì)植物提取范疇內(nèi)的其他植物物料同樣可提高收率，減少原料使用量。新工藝在提取皂苷的同時(shí)，成功地分離出了黃姜中所含黃色素，該色素為β類(lèi)胡蘿卜素，是天然黃色素的品種之一，有極高的開(kāi)發(fā)價(jià)值。分離鼠李糖需將水濃縮蒸餾，回收蒸餾水，可循環(huán)利用。參與反應(yīng)的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，產(chǎn)生的廢水量只有傳統(tǒng)工藝的5%；排除了黃姜中所含纖維素和淀粉對(duì)酸水解反應(yīng)的干擾，提高了皂素的收率，與傳統(tǒng)工藝相比，節(jié)省原料 20—30%；乙醇提取皂苷后的黃姜渣料占黃姜總重90%，其主要成分為纖維素和淀粉，其中淀粉的比例為40%以上，可作為飼料銷(xiāo)售，也可作為生產(chǎn)有機(jī)肥的優(yōu)質(zhì)原料，還可作為生物質(zhì)燃料（其熱值達(dá)到6000大卡）。從甾體激素行業(yè)論壇上我們了解到，山東植萃科技自2007年起組織科研隊(duì)伍，在吸收國(guó)內(nèi)同行、科研機(jī)構(gòu)及高等院?？蒲谐晒A(chǔ)之上，緊密結(jié)合皂素生產(chǎn)實(shí)際情況，與多家企業(yè)合作，自主研發(fā)出了“黃姜資源綜合利用及皂素清潔生產(chǎn)工藝”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新工藝）。 但該工藝存在設(shè)備投資大，其關(guān)鍵設(shè)備－微波破壁設(shè)備受微波換能器制造技術(shù)的制約，難于放大，因此該工藝難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，且該工藝的高能耗也降低了其與傳統(tǒng)工藝的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。經(jīng)專(zhuān)家組近一月時(shí)間的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)，(，同批原材料對(duì)照）、（）、（）、廢水COD:（）（以上數(shù)據(jù)摘自湖北省環(huán)科院、清華大學(xué)環(huán)境工程設(shè)計(jì)院等單位驗(yàn)收統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）。經(jīng)過(guò)上述工藝的處理，進(jìn)入酸解的漿料大大減少，故污水產(chǎn)生量很少，產(chǎn)品的率高，該工藝總體達(dá)到減污、降耗、回收資源的目的。”8） 湖北芳通藥業(yè)股份有限公司：該公司自主研發(fā)了“微波破壁及醇提與油提技術(shù)聯(lián)用提取薯蕷皂素工藝方法”，并通過(guò)了由國(guó)家環(huán)保部組織的由清華大學(xué)、中科院生態(tài)中心、湖北省環(huán)境科學(xué)研究院十一位專(zhuān)家組的驗(yàn)收。陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長(zhǎng)在接受記者采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)：“目前，這項(xiàng)推進(jìn)皂素清潔生產(chǎn)的新工藝在技術(shù)上是基本成熟的，一旦推廣到皂素企業(yè)，可以有效消除黃姜皂素加工對(duì)漢、丹江水質(zhì)造成污染的重大隱患。另外，金川封幸化工公司依照“藥業(yè)興縣”的發(fā)展戰(zhàn)略，先后開(kāi)建藥業(yè)基地10個(gè)，發(fā)展黃姜種植面積20多萬(wàn)畝，帶動(dòng)當(dāng)?shù)睾袜徔h6萬(wàn)多戶(hù)農(nóng)民依靠中藥材種植走上了致富之路，實(shí)現(xiàn)了“公司+農(nóng)戶(hù)+基地”的運(yùn)行模式（以上內(nèi)容摘自金川封幸化工公司企業(yè)網(wǎng)站）。2007年8月，陜西省環(huán)保局在山陽(yáng)縣金川封幸化工公司建成的年產(chǎn)100噸皂素的清潔生產(chǎn)和污水處理示范工程。該小組由陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長(zhǎng)任組長(zhǎng)，中國(guó)環(huán)境科學(xué)院清潔生產(chǎn)中心主任潘涔軒博士主持研發(fā)工作。但分離工藝環(huán)節(jié)用水量相對(duì)較多，沒(méi)有進(jìn)行末端治理。 6） 十堰秦嶺中地生物科技公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用“直接分離法”生產(chǎn)工藝依次分離出淀粉、纖維素，最后得到皂甙漿，再進(jìn)行后續(xù)處理；末端治理擬采用“高效電化床技術(shù)→厭氧→好氧→過(guò)濾”治污技術(shù)。目前已完成了直接分離法工藝生產(chǎn)線(xiàn)的安裝、調(diào)試及末端治理工程的建設(shè)、安裝。但經(jīng)監(jiān)測(cè)還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)排放。A段為清潔生產(chǎn)：采用物理生物化學(xué)方法相結(jié)合，資源綜合利用；B段為廢水末端治理：采用兼有脫硫功能的兩相厭氧和基于固定化微生物曝氣生物濾池(GBAF)的好氧工藝集成技術(shù)，對(duì)黃姜加工廢水進(jìn)行處理。但尚未很好解決皂甙漿濃縮難的問(wèn)題，末端治理技術(shù)還在篩選之中。 3）房縣赟天生物科技有限公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用“直接分離法”依次分離皂甙漿、纖維素、淀粉；末端治理技術(shù)擬選用黃姜生產(chǎn)企業(yè)已實(shí)施，并經(jīng)過(guò)監(jiān)測(cè)證明切實(shí)可行的成熟技術(shù)。實(shí)現(xiàn)了將黃姜皂甙、淀粉、纖維的有效分離；完成了工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備設(shè)計(jì)、選型和定制訂購(gòu)。2011年，竹溪?jiǎng)?chuàng)藝皂素有限公司皂素清潔生產(chǎn)工藝獲中央預(yù)算內(nèi)投資1640萬(wàn)元。該工藝在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝的酸水解前增加液化糖化工藝和糖化醪分離工藝，分離的糖液用于生產(chǎn)酒精，以減少?gòu)U水的總量和濃度；末端治理采用“內(nèi)電解+UBF+接觸氧化+臭氧氧化+生態(tài)濕地”的綜合處理工藝。 近年來(lái)，著眼于皂素工業(yè)污染源的控制和黃姜資源綜合利用，實(shí)現(xiàn)皂素工業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的“綠色工藝”，各級(jí)政府、科研機(jī)構(gòu)、科研院校以及皂素企業(yè)積極進(jìn)取、務(wù)實(shí)創(chuàng)新，加大投入和攻關(guān)力度，正在努力探索一套技術(shù)成熟、環(huán)保達(dá)標(biāo)、經(jīng)濟(jì)可行的清潔生產(chǎn)工藝，在生化提取、物理分離、綜合利用、末端治理等環(huán)節(jié)及清潔生產(chǎn)示范工程建設(shè)上已經(jīng)取得了一些階段性的成效。⑨“皂素綜合利用和清潔生產(chǎn)技術(shù)”列入陜西省“13115”科技創(chuàng)新工程重大科技專(zhuān)項(xiàng)和重大科技產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目。⑦陜西省將“黃姜產(chǎn)業(yè)鏈——水解物、皂素、雙稀、黃體酮、激素等”列入“十二五”“中藥加工業(yè)三大支柱產(chǎn)業(yè)”重點(diǎn)發(fā)展規(guī)劃。對(duì)于通過(guò)清潔生產(chǎn)審核的企業(yè)，安排省級(jí)環(huán)保專(zhuān)項(xiàng)資金時(shí)重點(diǎn)給予傾斜。④十一五期間，“黃姜皂素生產(chǎn)水污染控制技術(shù)研究與工程示范”列入國(guó)家863項(xiàng)目。淘汰類(lèi)：100噸/年以下皂素(含水解物)生產(chǎn)裝置，鹽酸酸解法皂素生產(chǎn)工藝及污染物排放不能達(dá)標(biāo)的皂素生產(chǎn)裝置（國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策已明令淘汰或立即淘汰）。新排放標(biāo)準(zhǔn)限值較過(guò)去執(zhí)行的污水綜合排放標(biāo)準(zhǔn)限值有了明顯提高（現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：COD≤300mg/L；老標(biāo)準(zhǔn)：COD≤100mg/L），有利于皂素生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展。為徹底解決黃姜皂素生產(chǎn)造成的水污染問(wèn)題，保障南水北調(diào)水質(zhì)安全，國(guó)家和有關(guān)地方出臺(tái)了多項(xiàng)政策，鼓勵(lì)企業(yè)污水末端治理和清潔生產(chǎn)工藝的研發(fā)。 環(huán)境污染嚴(yán)重與資源消耗量大已經(jīng)成為桎梏黃姜皂素產(chǎn)發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。 不完全統(tǒng)計(jì)，截至到2013年底，湖北、陜西、河南三省 關(guān)停污染物排放不達(dá)標(biāo)皂素生產(chǎn)企業(yè)200余家。陜西城固縣關(guān)停7家皂素生產(chǎn)企業(yè) ，同時(shí)要求關(guān)停企業(yè)要拆除生產(chǎn)設(shè)備、縣有關(guān)部門(mén)吊銷(xiāo)相關(guān)證照，電力部門(mén)停止生產(chǎn)供電。盡管不少皂素廠在當(dāng)?shù)丨h(huán)保部門(mén)的監(jiān)督下建立起了污水處理設(shè)施，對(duì)于廢水中的酸，加入石灰拌拌能中和下來(lái)，但是對(duì)于超高的COD，現(xiàn)有的能夠讓皂素廠承受的技術(shù)卻無(wú)能為力。但生產(chǎn)一噸皂素意味著產(chǎn)生500噸廢水和8噸廢渣，廢水酸度超標(biāo)4倍、生化需氧量超標(biāo)750倍、氨氮超標(biāo)20倍。根據(jù)國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)的《南水北調(diào)工程總體規(guī)劃》和當(dāng)前黃淮海地區(qū)水資源短缺的嚴(yán)峻形勢(shì)，國(guó)家強(qiáng)制關(guān)閉湖北絕大部份皂素生產(chǎn)廠家；也相繼關(guān)閉了陜西部份皂素廠家，但監(jiān)管力度還不夠強(qiáng)，其他少部份企業(yè)還在偷偷摸摸的生產(chǎn)皂素。現(xiàn)因缺乏有效處理皂素廢水的技術(shù)，經(jīng)過(guò)水解和洗滌排出的廢液含有大量的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)物，對(duì)生態(tài)環(huán)境造成了極大的破壞，污染程度僅次于造紙企業(yè)。皂素生產(chǎn)廢水表現(xiàn)為“五高一難”的特點(diǎn)：即有機(jī)物濃度高，傳統(tǒng)皂素生產(chǎn)工藝廢水中COD含量高達(dá)10萬(wàn)毫克/升以上，即使采用先進(jìn)的資源綜合利用工藝含量也有4萬(wàn)毫克/升；硫酸鹽或氯離子含量高，氯離子難以處理；酸度高，硫酸或鹽酸濃度為3%～4%；鹽含量高，溶解性總固體5%以上；溫度高（90℃以上）。 環(huán)境污染問(wèn)題：皂素生產(chǎn)包括硫酸法和鹽酸法兩種工藝，每生產(chǎn)1噸皂素需鮮黃姜130～180噸、鹽酸（35%）15～20噸、硫酸12噸，平均排放廢水500噸以上、黃姜廢渣10噸。 產(chǎn)業(yè)布局方面：據(jù)了解，我國(guó)目前皂素行業(yè)85%以上的皂素產(chǎn)能集中于湖北、陜西、河南3省，處于南水北調(diào)中線(xiàn)工程水源地敏感地區(qū)。(3)是薯預(yù)皂昔在黃姜細(xì)胞中與細(xì)胞壁貼合較緊，對(duì)酸相對(duì)穩(wěn)定，很難水解。第二，皂素的收率較低，主要是因?yàn)?(1)黃姜原料全部參與水解，薯預(yù)皂營(yíng)被嚴(yán)密的植物組織包裹，干擾了薯蕷皂苷的水解。皂苷水解生成皂素的化學(xué)反應(yīng)方程式為：游離出來(lái)的皂素，利用它不溶于水而溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，用丙酮、石油醚、以及汽油等有機(jī)溶劑可把它萃取出來(lái)。但皂素生產(chǎn)存在嚴(yán)重的問(wèn)題：一是技術(shù)沒(méi)有大的突破，皂素生產(chǎn)一直延用自然發(fā)酵、稀鹽酸水解、溶劑汽油提取的生產(chǎn)工藝；二是皂素品質(zhì)較低，皂素成品仍以結(jié)晶體為主；三是低水平重復(fù)建設(shè)嚴(yán)重。2000年由于皂素價(jià)格一路飚升，皂素項(xiàng)目前些年有猛增的趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)年生產(chǎn)能力近5000噸。我國(guó)皂素加工企業(yè)方興未艾。皂素是生產(chǎn)雙烯的關(guān)鍵原料，我們也對(duì)皂素和雄烯二酮進(jìn)行了重點(diǎn)調(diào)研，接下來(lái)我們重點(diǎn)關(guān)注一下這兩個(gè)中間體的情況。三、 甾體類(lèi)藥物制備的關(guān)鍵中間體皂素和雄烯二酮甾體激素類(lèi)藥物的生產(chǎn)制備通常有兩條路線(xiàn)：一條是由黃姜提取生產(chǎn)皂素和雙烯進(jìn)而生產(chǎn)甾體藥物；另一條是從大豆油脂肥料提取生產(chǎn)植物甾醇進(jìn)而生產(chǎn)雄烯二酮。 總體來(lái)說(shuō)，2013年甾體激素出口呈平穩(wěn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，我國(guó)甾體激素的生產(chǎn)規(guī)模、工藝以及產(chǎn)品質(zhì)量總體上已接近世界先進(jìn)水平，但在微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)和優(yōu)良菌種的選育等關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)方面與國(guó)外先進(jìn)廠家存在差距，新產(chǎn)品的研發(fā)能力也不足。 2013年出口量排名前10位的產(chǎn)品分別為：黃體酮、潑尼松龍、普拉雄酮、單酯、氫化可的松、雙烯醇酮醋酸酯、孕烯羧酸內(nèi)酯、潑尼松、19去甲雄烯二酮和倍他米松。中低端激素類(lèi)產(chǎn)品仍然是出口主力具有一定出口規(guī)模的產(chǎn)品仍以中低端激素為主，高