【正文】 000800000000鉑 類抗 腫瘤 藥 單 抗基 因工 程藥 物抗 代謝 類抗 腫瘤 藥抗 生素 類抗 腫瘤 藥內 分泌 類抗 腫瘤 藥 其 他細 胞毒 類抗 腫瘤 藥小 分子 激酶 抑制 劑植 物類 抗腫 瘤藥中 藥類 抗癌 藥2022年2022年2022年2022年2022年圖表 3 2022 年國內抗腫瘤產品貢獻率和增長率藥品名稱 2022 年貢獻率％2022 年增長率藥品名稱 2022 年貢獻率％2022 年增長率多西他賽 % 喜樹堿 %卡培他濱 % 長春堿 %奧沙利鉑 % 雌莫司汀 %吉非替尼 % 甲氨喋呤 %紫杉醇 % 葫蘆素 %利妥昔單抗 % 血卟啉 %多柔比星 % 高三尖杉酯堿 %伊立替康 % 三尖杉酯堿 %吉西他濱 % 復方替加氟 NA來曲唑 % 安西他濱 NA復方斑蝥制劑 % 比卡魯胺 NA達利珠單抗 NA 甲異靛 NA培美曲塞 NA 洛莫司汀 %阿那曲唑 % 羥基脲 %奈達鉑 % 卡莫司汀 %曲普瑞林 % 氮芥 %戈舍瑞林 % 司莫司汀 %伊馬替尼 % 門冬酰胺酶 %群司珠單抗 % 阿柔比星 %欖香烯 % 長春新堿 %表柔比星 % 去甲斑蟊素 %依西美坦 % 靛玉紅 %氟尿苷 NA 優(yōu)福定 %氟尿嘧啶 % 復方五氟尿嘧啶多相脂質體 %氟達拉濱 % 美法侖 %重組人血管內皮抑制素 NA 甘氨雙唑鈉 %替莫唑胺 NA 替尼泊甙 %硝卡芥 % 亞砷酸 %烏苯美司 % 他莫昔芬 %白消安 % 托泊替康 %重組改構人腫瘤壞死因子 % 苯丁酸氮芥 %硼替佐米 NA 六甲密胺 %伊達比星 % 甲基斑蝥胺 %西妥昔單抗 NA 平陽霉素 %腫節(jié)風 % 華蟾素 %托瑞米芬 % 卡莫氟 %阿糖胞苷 % 絲裂霉素 %氟他胺 % 依托泊甙 %替加氟 % 達卡巴嗪 %亮丙瑞林 % 博來霉素 %鴉膽子油 % 異環(huán)磷酰胺 %長春地辛 % 卡鉑 %維甲酸 % 米托蒽醌 %絡鉑 % 順鉑 %復方氟尿嘧啶 % 去氧氟尿苷 %去基斑蝥胺 NA 斑蝥酸鈉/維生素 B6 %環(huán)磷酰胺 % 羥基喜樹堿 %重組人 P53 腺病毒 NA 氟尿嘧啶脫氧核苷 %尼莫司汀 % 多柔比星脂質體 %柔紅霉素 % 薏花仁油 %福莫司汀 % 長春瑞賓 %巰嘌呤 % 吡柔比星 %抗腫瘤單抗藥物研究已取得多方面進展，研究結果為應用于腫瘤治療的可行性提供了重要依據(jù)。研究還表明，單抗藥物偶聯(lián)物對腫瘤細胞的殺傷活性比無關抗體偶聯(lián)物的活性強；藥物與單抗偶聯(lián)后對腫瘤靶細胞的活性比游離藥物強。免疫電鏡觀察可見單抗或單抗偶聯(lián)物能結合到細胞表面，經過受體介導的內化過程進入細胞。這種特異性結合和內化進一步闡明了單抗或單抗偶聯(lián)物對靶細胞選擇性殺傷作用的機制。偶聯(lián)物與相應的游離藥物比較，一般具有更高的療效或顯示較低的毒性。使用的腫瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、腦膠質瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。研究表明，單抗藥物在動物體內呈特異性分布。單抗與藥物的偶聯(lián)物通常仍保留原來單抗的分布特征，在靶腫瘤的濃度較高。單抗藥物對腫瘤相關靶點的特異性作用　特定受體或特定的基因表達蛋白可能作為單抗藥物的靶點。Herceptin 是抗 HER2/neu 癌基因編碼蛋白的單抗，臨床研究對乳腺癌有效，與化療藥物聯(lián)合有更顯著的療效，亦已獲批準用于治療腫瘤。有報道，抗 eGFr 單抗與長春堿衍生物的偶聯(lián)物在裸鼠體內試驗顯示良好的抗癌效果。轉鐵蛋白受體在某些腫瘤有較高的表達。在人體乳腺癌和卵巢癌常見HER2 基因擴增而且相應的 HER2 蛋白含量增高。CD30 受體在霍奇金淋巴瘤的腫瘤細胞高度表達，可以作為免疫毒素攻擊的靶點。實體瘤的生長與血管密切相關，腫瘤細胞增殖如果缺乏相應的血管新生成將不能發(fā)展為腫瘤。血管內皮生長因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。單抗藥物對抗藥性腫瘤細胞的殺傷作用　單抗偶聯(lián)物對于抗藥性腫瘤細胞仍顯示較強的殺傷活性。對于具有多藥抗性(MDR)的腫瘤細胞，抗 p170 糖蛋白單抗構成的免疫毒素可顯示選擇性殺傷作用。（一）免疫球蛋白的基本結構四肽鏈結構 所有 Ig 的基本單位都是四條肽鏈組成的對稱結構。每條重鏈和輕鏈分為氨基端和羧基端。（1）可變區(qū) ：重鏈（H）近氨基端 1/4 或 1/5 區(qū)域內的氨基酸，輕鏈（L）近氨基端 1/2 區(qū)域內的氨基酸多變稱可變區(qū)。三個高變區(qū)共同組成 Ig 的抗原結合部位，該部位也稱為互補性決定區(qū)（2）恒定區(qū) 重鏈和輕鏈的 C 區(qū)分別稱為 CH 和 CL，不同類 Ig 的重鏈 CH 長度不一，同一種屬動物中，同一類別 Ig 分子（如 IgG）C 區(qū)氨基酸的組成和排列順序比較恒定。圖表 4 免疫球蛋白的基本結構（二）免疫球蛋白的功能區(qū)免疫球蛋白多肽分子通過反復折疊形成的球形結構稱免疫球蛋白的功能區(qū)每個功能區(qū)約由 110 個氨基酸組成，其氨基酸的序列具有相似形或同源性。不同類 Ig 的重鏈 CH 長度不一，IgG、IgA、IgD 有 。（三）免疫球蛋白的水解片段木瓜蛋白酶水解 IgG 得到兩個相同的 Fab 段和一個 Fc 段。連接 Ig 單體使其成為多聚體分泌片：由黏膜上皮細胞合成和分泌，以非共價形式結合到二聚體上，并一起被分泌到黏膜表面。本文介紹 2 種 1998 年底批準的非放射標記性單抗,同時,第 3 種單抗在德國已經獲批準,正在進行大規(guī)模臨床試驗。 Rituxan) 是第一個獲準用于治療人類腫瘤的單抗產品,于 1997 年 11 月獲 FDA 批準,現(xiàn)有資料提示, 該藥對大多數(shù) B 細胞淋巴瘤都有活性。研究發(fā)現(xiàn),美羅華與正常和惡性 B 淋巴細胞的 CD20 受體發(fā)生反應,而不與任何非造血組織和 B 細胞前體、漿細胞、T 淋巴細胞、單核細胞、樹突狀細胞或干細胞發(fā)生反應。另有證據(jù)表明,CD20 是一個很重要的阻止凋亡發(fā)生的鈣離子通道受體。有理由認為,在已觀察到的抗腫瘤機制中,與 CD20 受體結合的反應比免疫途徑更重要。每周給藥 1 次共 4 周的方法在低度惡性B 細胞淋巴瘤(按工作分類為 A～D) 有效率為 47 % 。對工作分類 A 亞組[小淋巴細胞型、慢性淋巴細胞白血病樣(CLL2like) 和Waldenstrom’s 樣淋巴瘤]有效率為 10 %～15 % ,中位緩解時間 13. 2 個月,至少 87 %的患者有可測量的腫瘤退縮。一些患者腫瘤退縮緩慢,延遲至數(shù)月后才出現(xiàn)腫瘤縮小。美羅華的療效,與患者年齡、LDH 水平、β2 微球蛋白水平或以前使用蒽環(huán)類藥物無關。在有效率最高的亞組患者中包括以前行干細胞移植后復發(fā)的患者,有效率為 73 %(18P23) 。濾泡型和非濾泡型低度惡性淋巴瘤有效率的不同與抗原表達水平有關,濾泡型表達水平高。這些癥狀僅為輕至中度,多數(shù)發(fā)生在第 1 次治療時。除非患者循環(huán)中 B 淋巴細胞在治療前已用美羅華耗盡,否則,不同程度的類似反應都會發(fā)生。一些與循環(huán)中 B 細胞無交叉反應的抗實體瘤鼠源抗體即使用量以 g 計算快速靜脈給藥也無任何毒副作用。對腎功能衰竭、肝硬化、一般情況差的患者,尤其容易出現(xiàn)與該反應有關的威脅生命的并發(fā)癥。μL 1 的患者(即這組患者可能會出現(xiàn)強烈的反應) 及上述有嚴重內科情況的患者可用美羅華治療,但建議第 1 次治療開始時輸注速度應減慢甚至少于 50mg這種反應通常在治療后 30min～2h 以后才會出現(xiàn),但也可在抗體輸注的幾分鐘內發(fā)生。毒性與初治時相似,包括已知的在首次給藥時與循環(huán)中 B 細胞發(fā)生反應引起的相關毒性。再次治療無效不僅與 CD20 表達丟失無關,而且與宿主產生針對抗體的免疫反應也無關。這不但可解釋為什么淋巴瘤患者對初次化療無效,而且還提示對美羅華的有效率也相對較低。美羅華對荷有大腫塊進展緩慢的淋巴瘤的作用早期的研究將腫瘤直徑大于 7cm 的患者排除在外,盡管在腫瘤直徑 5～7cm 的患者中也有大約 40 %的有效率,但傾向于腫瘤越小有效率越高。研究資料提示,任何單個病灶的大小并不象腫瘤負荷和CD20 的表達水平那樣重要。美羅華對低度惡性淋巴瘤化療效果　在一項 38 例低度惡性淋巴瘤研究中,80 %為初治,用美羅華聯(lián)合環(huán)磷酰胺+ 阿霉素+ 長春新堿+ 潑尼松方案(CHOP) 治療,有效率為 100 %,中位無進展生存大于 2. 5 年。美羅華給藥的準確時間并不重要,化療同時維持血循環(huán)和組織中抗體濃度可能更重要。套區(qū)淋巴瘤有效率為 30 % ,大細胞淋巴瘤為 37 %。一組接受 375mgm 2 ,每周 1 次,2 組有效率無差異。在這些患者中聯(lián)合應用 CHOP 和美羅華,結果與低度惡性淋巴瘤患者一樣,毒性無增加。這項研究方法為,在每周期 CHOP 治療前 48h 輸注美羅華,3 周為 1 周期。一是由于循環(huán)中淋巴細胞計數(shù)過高而導致可能的毒性,另外大多數(shù) CLL 細胞 CD20 表達水平過低而可能基本無毒性反應,也無顯著的抗腫瘤效果。一項研究還觀察到,出現(xiàn)嚴重反應的患者,其血中白介素 6 和腫瘤壞死因子水平明顯提高。治療淋巴細胞計數(shù)高的 CLL 患者的美羅華用量可能因經濟原因而難于實現(xiàn)。美羅華對類巨球蛋白血癥淋巴漿細胞樣淋巴瘤( Waldenstrom’s l ike lymphoplasmacytoid lym2phoma) 的療效　與 CLL 和小 B 細胞淋巴瘤有所不同的是,這組疾病相關的 B 淋巴細胞 CD20 表達水平高。一項 7 例患者的報道中,有 4 例客觀腫瘤緩解,未發(fā)現(xiàn)更多的毒性反應。在大劑量化療加自體造血干細胞移植的試驗中,正在評價干細胞收集前行 CD20 陽性細胞體內凈化,以及骨髓功能恢復后應用美羅華行鞏固治療的價值。由于美羅華對復發(fā)患者有效,用該藥進展緩慢型淋巴瘤首次治療效果的評價正在進行中。（二）HerceptinHerceptin( Trastuzumab) 是一種重組 DNA 衍生的人源化單抗,是 FDA 1998 年 10 月第一個批準用于治療實體瘤的單抗。該藥可能對高度表達 Her22Pneu 受體的其他腫瘤也有活性。過度表達 erbB2 原癌基因導致 Her22Pneu 受體在細胞表面過度表達和加速細胞增殖。通過重組 DNA 技術在中華倉鼠卵巢細胞中產生。這種抑制作用影響磷酸化及細胞增殖信號的傳導通道。Herceptin 的藥代動力學研究表明,每一次短時間靜脈注射 10 ,50 ,100 ,250 ,500mg 均顯示出劑量依賴性。在推薦負荷劑量每周 250mg ,然后靜脈注射 100mg ,中位穩(wěn)態(tài)血藥濃度為 59. 7μg在 46 例過度表達 Her22Pneu 的轉移性乳腺癌患者中,采用每周 1 次注射給藥。腫瘤客觀緩解率為 12 %(5P43) ,包括 1 例 CR 和 4 例 PR。 順鉑為 75mg腫瘤客觀緩解率為24 %(9P37 ,均為部分緩解 ) ,中位緩解時間 5. 3 個月。FDA 批準的基礎資料包括 222 例以前化療后進展的轉移性乳腺癌和 469 例未治療過的轉移性乳腺癌,所有患者 Her22 表達為 2 + 或 3 + 。kg 1 ,然后每周給予 2mg如果沒有發(fā)生輸液相關毒性反應,第 1 次輸注時間為 90min ,以后治療輸注 30min。采用 I 期臨床研究推薦的給藥方法,8 例獲 CR ,26 例獲 PR ,有效率 15 %,中位緩解時間為 9. 1 個月,中位生存期 13 個月。Vogel 等報道,Herceptin 單藥一線治療 112 例 Her22Pneu 高表達的晚期乳腺癌患者,給藥方法有 2 種,一種采用 I 期推薦的給藥方法,另一種負荷量每周8mg二劑量組在療效上無差別。中位緩解期 8 個月 ,中位生存期 13 個月,其中Her22Pneu (3 + ) 者有效率達 31 %。將以前未接受過蒽環(huán)類化療的患者隨機分為單用抗體或抗體加多柔比星(60mgm 2 ) 靜脈注射每 3 周 1 次,共 6 周期。m 2 ,靜脈點滴 3h ,每 3 周 1 次。因此,適于臨床試驗的所有轉移性乳腺癌患者中 17 %25 %= 4 %可能有望在化療后疾病進展時對Herceptin 有效。在這些試驗中與 Herceptin 相關的急性毒性見下表。EGF 受體家族表達于許多循環(huán)細胞,如激活的淋巴細胞。因為這些受體在與單抗連接之后是被調節(jié)的(內在化或細胞內攝作用) ,組織中的細胞被抗體飽和 ,導致抗原下調。因此,除非在輸注開始后很快測量,否則是測量不到的。與 Herceptin 相關的主要的遠期毒性是心功能紊亂,可能是因為受損心肌修復期間 Her22 表達增加所致。這可能與化療藥尤其是 ADM 與單抗之間協(xié)同效應有關,而且可能與 ADM 輸送到心肌的量增加有關,因為 ADM 與單抗之間有疏松連接。在近來研究的基礎上,建議對 Her22Pneu 表達和淋巴結均為陽性的乳腺癌輔助治療先用 ADM +CTX ,然后用 Herceptin + 紫杉醇。Her22Pneu 在許多腫瘤中均有過度表達,包括前列腺癌和卵巢[ 21～23 ] 。（三）1721A1721A 單抗( e