【正文】 ckoo801002)。 了該廠的流化床干燥機的袋子被殺蟲劑污染了。1992 年，F(xiàn)DA對一家海外原料藥生產(chǎn)商發(fā)出了進口警告。因此公司是多品種原料藥生產(chǎn)廠家，F(xiàn)DA 認為潛在交叉污染的可能性很大，對公眾健康造成了嚴重的威脅。理由之一是，工廠僅尋找沒有前一種物質(zhì)存在的證據(jù)。基本要求FDA 期望公司建立書面的程序（SOPs）用于詳細描述設(shè)備各部件的清潔的過程。同樣，若水溶性殘留物與非水溶性殘留物的清洗方法不同，則公司的書面程序也應說明兩種情況，并清楚地規(guī)定在何種情況下執(zhí)行哪個程序。流化床干燥機的袋子，作為一種不容易被清洗的設(shè)備，也通常只被專用于某一特定產(chǎn)品的生產(chǎn)。FDA 期望公司建立書面的清潔工藝驗證通則。FDA 期望對于每一個生產(chǎn)系統(tǒng)或每一個設(shè)備，公司應預先制訂具體的書面驗證方案，其中應明確規(guī)定如取樣方法、分析方法（包括方法靈敏度）等方面的問題。FDA 期望形成一個最終的驗證報告，報告應經(jīng)過管理層的批準，并說明該清洗方法是否有效。 清潔驗證的評估第一步是明確驗證目的。如常見一些生產(chǎn)商，在清潔之后進行了大量的取樣和檢測程序，而沒有真正去評估各步清洗操作的有效性。比如，到達哪個點/程度，一個設(shè)備或者系統(tǒng)算是清潔了？是不是一定要用手擦洗？用手擦洗達到了什么效果，而只用一種溶劑清洗是達不到的？批和批之間或者產(chǎn)品和產(chǎn)品之間，人工清洗的差異有多大？這些問題的答案，對于檢查和評估清潔過程來說是非常重要的，因為檢查官必須要全面評估該過程的有效性。 檢查每個設(shè)備有幾種清洗方法。然而，這也取決于生產(chǎn)的品種，以及同一產(chǎn)品的不同批次之間（如大量生產(chǎn)）或者不同產(chǎn)品的轉(zhuǎn)產(chǎn)之間是否需要清洗。諸如此類的批與批之間的清潔工藝，不需要被驗證。比如，應使用沒有球閥的衛(wèi)生型管道系統(tǒng)。若在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)使用了上述類型的設(shè)備系統(tǒng)，執(zhí)行清潔程序的操作人員必須了解問題的所在，并已進行了關(guān)于系統(tǒng)和閥門清潔的特殊培訓。并檢查書面的已驗證過的清潔程序，判定系統(tǒng)是否已經(jīng)被適當?shù)拇_認和驗證過。 管道和閥門應標記，以便操作人員識別。在清潔工序的相關(guān)文件中，必須檢查是否包含了關(guān)鍵因素；確認并控制每次生產(chǎn)結(jié)束后至清潔開始的時間間隔。因為殘留物干燥后，會直接影響清潔的效果。這包括大量的預防性的措施，而不只是在染菌之后再除菌。比如，設(shè)備在保存之前應該干燥，清潔后不允許有任何積水殘留其中。雖然滅菌或消毒程序已超出了本指南的范圍，但要注意的是，通過適當?shù)那鍧嵑驮O(shè)備保存來控制微生物，是對接下來的滅菌/消毒工序能夠達到無菌水平的保證。因為設(shè)備滅菌工藝不一定能夠取得顯著的滅活或去除熱原的效果。我們曾見過不少通用性的 SOP，同時也見過其它使用批生產(chǎn)記錄或者記錄表格系統(tǒng)的，其要求對每一步操作做出專門的文件記錄。當需要進行更為復雜的清洗過程時，必須對關(guān)鍵的清洗工序做出記錄（如某些原料藥合成工序）。然而，對于相對簡單的清洗工作，僅記錄“全部清洗工作已經(jīng)被執(zhí)行”就足夠了。例如，清洗之后的殘留物水平具可變性，而又認定該清洗方法是可接受的，則必須證明清洗過程和工人操作的有效性。分析方法應確定用于殘留物或污染物檢測的分析方法的專屬性和靈敏度。即使檢測不出污染物或殘留物水平，也并不能說明清洗之后不存在殘留污染物，而只說明樣品中沒有超過該分析方法靈敏度或檢驗限之外的污染物。根據(jù)取樣結(jié)果再做出結(jié)論是必須的。 取樣可接受的通用取樣方法有兩種。a. 表面直接取樣法檢查取樣器材的類型，以及其對檢測數(shù)據(jù)的影響，因為取樣器材可能會干擾檢測。因此，在驗證初期，必須確保使用適當?shù)娜咏橘|(zhì)和溶媒（用于從取樣介質(zhì)中提取樣品），并且方便使用。此外，還能夠取到“干的”或不溶性殘留物樣品。 其缺陷是：殘留物或污染物可能是不溶性或吸藏在設(shè)備中的。對于“臟點”清洗的評估，特別是有干的殘留物的，不能只檢測漂洗水樣，而要檢查“臟點”，從而確定清洗是否干凈。如若僅檢測漂洗水樣的水質(zhì)情況（即使符合藥典檢測方法），而不測定其可能存在的污染物，這種做法是不能接受的。對于原料藥生產(chǎn)商來說，使用的反應罐和離心機，大型設(shè)備之間的管道連接，只能對其漂洗液取樣。驗證過程中，也應有書面證明：用間接法檢測未清洗設(shè)備時，檢驗結(jié)果能夠證明該設(shè)備不能使用以及未清洗。（反證法） 限度的建立對于清潔方法是否得到了驗證，F(xiàn)DA不打算建立統(tǒng)一的接受標準和方法。公司應根據(jù)自身對該藥品的了解建立合理的、實際可測的殘留限度。已有工業(yè)界代表在文獻或公開演講上提出一些檢測限標準，如 10ppm；生物活性檢測限標準，如正常治療劑量的 1/1000；或感官標準，如“無可視殘留物”等。不同于制劑產(chǎn)品是已知殘留物的化學成分（如來自于活性成份、非活性成份、洗滌劑等），原料藥可能會有部份反應物和其他副產(chǎn)物不能得知。此時，除化學分析之外，可能還需要薄層等其它方法。檢查的目的是確保建立任何限度的依據(jù)都是科學合理的。然后檢測分析該批安慰劑是否受到了殘留物的污染。首先，無法肯定污染物是否均勻分布于生產(chǎn)系統(tǒng)內(nèi)。此外，如果污染物或殘留物的粒度較大，在安慰劑中的分布也可能不均勻。最終，任何分析手段的能力都會因污染物的稀釋而受到削弱。清潔劑re only added to facilitate cleaning during the cleaningprocess. Thus, they should be easily removable. Otherwise, a different detergent should be selected. 若使用清潔劑或肥皂清潔，應考慮檢測殘留物質(zhì)時可能會遇到的困難。許多清潔劑供應商不會提供詳細的配方，使用戶無法評估其殘留物。然而，與藥品殘留物要求不同的是，清洗之后不得有任何濃度的清潔劑殘留（或?qū)τ诟哽`敏度的分析方法而言，其殘留濃度必須極低）。因此，清潔劑應易于清除。檢測直到清潔有些工廠的做法是，自清洗開始就一直重復地檢測和評估多次檢測結(jié)果，直到潔凈為止。對于采用經(jīng)過驗證的清潔方法對設(shè)備或系統(tǒng)進行清洗時，不應采取這種重復取樣的做法。不斷地檢測和取樣只能說明，所采用的清潔方法沒有得到驗證。Chank 實例解讀：作為清洗驗證（其實是任何研究活動），其實最核心的還是回答以下的問題：Why? 為什么要做清洗操作？How to clean? 怎么清洗？清洗的方法是什么? What is the criteria? 清洗到什么程度？怎么判斷已經(jīng)清洗干凈？What is the analysis method? 清洗的檢測方法是什么？用什么方法判斷已經(jīng)清洗好？When and where to sample? 取樣的位置是什么？什么時間去取樣？頻率和方法？圍繞這幾個核心的問題，就可以把握清洗確認或是清洗驗證的關(guān)鍵了。假設(shè)一個化學反應是 A+B 生成 C，其中的 A+B 的反應介質(zhì)是乙醇，A，B,都在乙醇中易溶 （溶解度為一毫升乙醇可以溶解 10 克以上的 A,.B）。但是 C 在丙酮中可以溶解，一毫升丙酮可以溶解 10 克以上的 C）反應還有一個已知的雜質(zhì) D（在乙醇中不溶，一毫升乙醇只能溶解 克 D，但是 D 在丙酮中可以微溶，一毫升丙酮可以溶解 克的 D）。得到 530 公斤的 C，和大約 10 公斤的 D。這是這個反應的簡單描述和背景介紹?？紤]到反應中使用的溶媒介質(zhì)是有機溶媒（乙醇）。一般只有存在水的系統(tǒng)才考慮微生物的污染可能性）。這樣會有在容器壁上殘留的可能。對于下一個批號