【正文】 較迅速的醫(yī)藥生物技術(shù)有四個(gè)領(lǐng)域： 利用新發(fā)現(xiàn)的人類基因，開發(fā)新型藥劑 完成人類基因組計(jì)劃會(huì)發(fā)現(xiàn)許多新基因，而且很多與疾病有關(guān)或直接參與疾病的形成，找到了目的基因 —也就是需要修復(fù)的基因可以幫助我們利用基因工程來尋找新藥或基因治療的方法， 21 世紀(jì) 50%70%的新藥來自基因工程的研究。 基因工程活性肽 淋巴因子，生長(zhǎng)因子，激素，酶，都屬于活性多肽。 其他 疾病早期診斷， PCR，單克隆抗體 轉(zhuǎn)基因材料 外源基因在植物中表達(dá)，腦啡肽，干擾素，生長(zhǎng)激素，轉(zhuǎn)血紅蛋白基因的煙草植物生產(chǎn)人造血漿。 第一節(jié) 生物藥物的來源、特性、分類與制備 正常機(jī)體之所以能保持健康狀態(tài)，具有抵御和自我戰(zhàn)勝疾病的能力，正是由于生物體內(nèi)部不斷產(chǎn)生各種與生物體代謝緊密相關(guān)的調(diào)控物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、酶、核酸、激素、抗體、細(xì)胞因子等，通過它們的調(diào)節(jié)作用使生物體維持正常的機(jī)能。 一、生物藥物的來源 生物藥物的定義 生物藥物是指運(yùn)用生物學(xué) 、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果，從生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等，綜合利用物理學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)和藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品。 隨著生物技術(shù)的發(fā)展，有目的人工制得的生物原料成為當(dāng)前生物制藥原料的重要來源，如用基因工程技術(shù)6 制得的微生物或細(xì)胞。 （ 2）、藥理活性高 注射用的純 ATP 可以直 接供給機(jī)體能量。 （ 4）、生理副作用時(shí)有發(fā)生 生物體之間的種屬差異或同種生物體之間的個(gè)體差異都很大，所以用藥時(shí)會(huì)發(fā)生免疫反應(yīng)和過敏反應(yīng)。 （ 2）、穩(wěn)定性差 生物藥物的分子結(jié)構(gòu)中具有特定的活性部位，該部位有嚴(yán)格的空間結(jié)構(gòu)，一旦結(jié)構(gòu)破壞，生物活性也就隨著消失。 （ 3）、易腐敗 生物藥物營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高，易染菌、腐敗。 （ 4）、注射用藥有特殊要求 生物藥物易被腸道中的酶所分解所以多采用注射給藥，注射藥比口服藥要求更嚴(yán)格，均一性、安全性、穩(wěn)定性、有效性。 檢驗(yàn)上的特殊性 由于生物藥物具有生理功能，因此生物藥物不僅要有理化檢驗(yàn)指標(biāo)，更要有生物活性檢驗(yàn)指標(biāo)。 按藥物的結(jié)構(gòu)分類 按結(jié)構(gòu)分類有利于比較一類藥物的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系、分離制備方法的特點(diǎn)和檢驗(yàn)方法。蛋氨酸可防治肝炎、肝壞死和脂肪肝，谷氨酸可用于防治肝昏迷、神經(jīng)衰弱和癲癇。 （ 2）、多肽和蛋白質(zhì)類藥物 化學(xué)本質(zhì)性同，分子量有差異。 （ 3）、酶和輔酶類藥物 酶類藥物按功能分為：消化酶（胃蛋白酶、胰酶、麥芽淀粉酶）、消炎酶（溶菌酶、胰蛋白酶）、心血管疾病治療酶（激肽釋放酶擴(kuò)張血管降血壓）等。 （ 4）、 核酸及其降解物和衍生物類藥物 DNA 可用于治療精神遲緩、虛弱和抗輻射， RNA 用于慢性肝炎、肝硬化和肝癌的輔助治療，多聚核苷酸是干擾素的誘導(dǎo)劑。 （ 6）、脂類藥物 7 磷脂類：腦磷脂、卵磷脂可用于治療肝病、冠心病和神經(jīng)衰弱癥。 （ 7）、細(xì)胞生長(zhǎng)因子 干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等。 按來源分類 有利于對(duì)不同原料進(jìn)行綜合利用、開發(fā)研究。人血液制品類、人胎盤制品類、人尿制品類。但由于種屬差異，要進(jìn)行嚴(yán)格的藥理毒理實(shí)驗(yàn)。 （ 4）、微生物來源 抗生素、氨基酸、維生素、酶。 按生理功能和用途分類 （ 1）、治療藥物 腫瘤、愛滋病、心腦血管疾病等。 （ 3）、診斷藥物 速度快、靈敏度高、特異性強(qiáng)。 （ 4）、其它 生化試劑、保健品、化妝品、食品、醫(yī)用材料。 生物藥物原料的選擇、預(yù)處理與保存方法 （ 1）、原料選擇原則 有效成分含量高，原料新鮮，來源豐富、易得，產(chǎn)地較近，原料中雜質(zhì)含量少，成本低。 保存方法：冷凍法，適用于所有生物原料， 40℃；有機(jī)溶劑脫水法，丙酮，適用于原料少、價(jià)值高，有機(jī)溶劑對(duì)原料生物活性無影響；防腐劑保鮮，常用乙醇、苯酚等，適用于液體原料，如發(fā)酵液、提取液。壓力法，加壓和減壓，設(shè)備有法蘭西壓釜。超聲波震蕩破碎法，局部發(fā)熱，對(duì)活性有損失。 （ 2）、提取 根據(jù)具體對(duì)象選擇提取試劑 ，常用水、緩沖溶液、鹽溶液、乙醇、有機(jī)溶劑（氯仿、丙酮）。 8 蛋白質(zhì)類藥物分離提取方法 沉淀法（鹽析、有機(jī)溶劑、等電點(diǎn)）；按分子大小分離（超濾、透析、層析、離心）；電荷（離子交換、層析、電泳、等電聚焦）；親和層析法（酶與底物、抗原與抗體、激素與受體）。 糖類藥物的分離提取方法 非降解法適用于從含一種粘多糖的動(dòng)物組織中提取粘多糖，用水或鹽。 分離用沉淀和離子交換。純化，沉淀法、層析法、離子交換法。發(fā)酵法，從發(fā)酵液中提取。 分離方法：沉淀法（溶解度差異），吸附法（吸附能力差異），離子交換法（所帶電荷不同）。 研究意義 （ 1）、資源的有限性 （ 2）、意義 對(duì)醫(yī)學(xué)有重大意義，療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療；對(duì)藥學(xué)，研究清楚這些藥物的結(jié)構(gòu)和功能，可幫助利用生物技術(shù)來制備新藥。血液還對(duì)入侵的微生物、病毒、寄生蟲等，以及其它有害物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免遭損害；血液是體液的一個(gè)重要組成部分，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定方面起著重要的作用。體液三分之二在細(xì)胞內(nèi)，三分之一在細(xì)胞外，存在于血管內(nèi)的血漿、淋巴管內(nèi)的淋巴液、細(xì)胞間隙的和組織間隙的組織液。從正 常人體抽出的血液，放入內(nèi)有抗凝劑的試管中，經(jīng)離心沉降，分為兩層，上層淡黃色透明液體為血漿，下層是血細(xì)胞，血細(xì)胞層中最上面一薄層為白細(xì)胞和血小板，下層呈紅色的是紅細(xì)胞。 人血液成分制品 可分為全血制品、血液成分制品、血漿成分制品和體液細(xì)胞內(nèi)成分制品。通過離心和過濾的方法得到。 壓積紅細(xì)胞可直接輸注，必要時(shí)可加入適量的生理鹽水稀釋，以改善流動(dòng)性。 少含白細(xì)胞的壓積紅細(xì)胞，對(duì)于需要經(jīng)常輸血的慢性病人特別適用。 （ 2）、白細(xì)胞濃縮液 腫瘤病人經(jīng)細(xì)胞藥物治療后，處于骨髓細(xì)胞抑制期間遭受感染且各種抗生素 治療無效時(shí)采用，療效顯著。過濾或離心細(xì)胞存活率很低。離體白細(xì)胞保存問題尚未解決。 （ 3）、血小板制劑 適應(yīng)癥 為白血病、淋巴瘤及其它腫瘤因治療而導(dǎo)致的骨髓抑制癥狀。 人體輸注血小板很快會(huì)產(chǎn)生抗體，使輸入的血小板遭到破壞，還會(huì)引起短期的白細(xì)胞減少，最好使用 HLA相容的血小板輸入?？捎糜谙忍煨曰颢@得性凝血因子缺乏癥、免疫球蛋白缺乏癥。 （ 1）、傳 輸?shù)鞍最? 能在血液中對(duì)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素、藥物等進(jìn)行傳輸?shù)难獫{蛋白，第 28 頁(yè)表 22 列出了主要的血漿傳輸?shù)鞍准捌涔δ?，含量最高的是白蛋白，白蛋白的主要功能是結(jié)合并傳輸脂肪酸、各種色素、陽(yáng)離子、維生素 C，各種藥物（抗生素、磺胺類）；類脂蛋白傳輸脂質(zhì)、固醇、和激素等；觸珠蛋白結(jié)合并傳輸循環(huán)中游離的血紅蛋白；血紅蛋白結(jié)合蛋白專一結(jié)合并傳輸游離的血紅蛋白。 G、 A、M、 D、 E。包括與凝血有關(guān)的蛋白質(zhì)、酶或因子等。 （ 4）、補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白 是機(jī)體的主要防御體系之一，在許多生物學(xué)反應(yīng)中，如吞噬、趨化和細(xì)胞溶解等，均起重要作用。 （ 5）、蛋白酶抑制物類 抗胰蛋白酶含量最高，保護(hù)機(jī)體正常細(xì)胞不受蛋白酶的破壞和損傷，能協(xié)助控制感染和炎癥，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定?；钚晕镔|(zhì)主要是干擾素α、白介素 超氧化物歧化酶等。 （ 2）、人尿的綜合利用 從健康男性尿液中可制備尿激酶、激肽釋放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制劑、睡眠因子、集落刺激因子、表皮生長(zhǎng)因子。 細(xì)胞因子 （ 1）、特點(diǎn)和生理作用 在體內(nèi)或體外對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增 殖和分化起調(diào)節(jié)控制作用的一類物質(zhì)。 細(xì)胞因子可促進(jìn)受損組織的恢復(fù)，對(duì)正常組織無作用， （ 2）、主要種類 100 種以上，大部分來源于動(dòng)物，見表 28。 激素主要有：蛋白質(zhì)激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素、脂類激素。 現(xiàn)在的生產(chǎn)方法有：用動(dòng)物提取，半合成法，基因工程法。 人體中分離的白蛋白有兩種，從健康人血漿中分離的人血清白蛋白和從健康產(chǎn)婦胎盤中分離的胎盤白蛋白。 向絡(luò)和物沉淀中加 入無菌水，用 摩爾每升的鹽酸調(diào)節(jié) pH 至弱酸性，加氯化鈉至 %%，攪拌下進(jìn)行解離。 熱處理， 60℃， 10 小時(shí)，滅活病毒。 檢驗(yàn)方法：外觀為白色疏松物質(zhì)，白蛋白含量達(dá) 95%以上，水分小于 1%，水溶后 pH 為 ，硫酸銨殘量小于 %，細(xì)菌學(xué)和熱源檢測(cè)合格。 尿激酶的制備 （ 1）、結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 有多種分子形式，主要為 *103和 *103兩種，分子量為 *103的天然尿激酶是由分子量為 *103和 *103 兩條肽鏈通過二硫鍵連接而成的。專一性很強(qiáng)，血纖維蛋白溶酶原是它唯一的天然底物，使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。 （ 2）、工藝路線 收集男性尿液在 8 小時(shí)以內(nèi)處理，在 10℃下調(diào) ，離心收集上清夜。 向處理好的尿液中加入 1%的硅藻土， 5℃下攪拌吸附 1 小時(shí)。 洗脫，將洗后的硅藻土裝柱，用 %氨水內(nèi)含 摩爾每升氯化鈉的溶液洗脫，當(dāng)洗脫液由清變渾時(shí)開始收集。 上述收集液用 1 摩爾每升的醋酸調(diào) ，用蒸餾水調(diào)電導(dǎo)至 1617 摩爾每歐姆，通過 CMC層析柱，吸附、濃縮。 洗脫液在 4℃下用水進(jìn)行透析，將透析液冷凍干燥制成成品。 白介素 2 的制備 （ 1）、性質(zhì) 由活化的淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生含 133 個(gè)氨基酸殘基的糖蛋白。 將收集的誘生白細(xì)胞培養(yǎng)液用 6 摩爾每升的鹽酸調(diào)節(jié) 6 摩爾每升的氫氧化鈉調(diào)節(jié) ，病毒滅活，離心除去變性雜蛋白。