【正文】 代，起步時是固定化酶的研究，固定化細胞， 80 年代初期，開發(fā)研究乙型肝炎基因工程疫苗，基因工程干擾素，國內投入大量資金建立 30個生物技術領域國家重點實驗室，可生產活性多肽類藥物、干擾素、白介素、心鈉素等多種生物藥物。 新型生物反應器和新分離技術不斷出現(xiàn) 傳統(tǒng)：攪拌式生物反應器 改進：塑料袋、填充床、氣升式、流化床、固定床、袋式、膜式、中空纖維 、固定化培養(yǎng)。細胞移植用于骨髓移植，治療白血病、淋巴病，免疫缺陷，再生障礙性貧血及放療、化療后的腫瘤病人，基因治療目前仍在實驗階段，可用于遺傳病、癌癥、愛滋病的治療，心臟內直接注入外來基因，兩三周長出新血管，關鍵點是如何將有用基因引入靶組織中，并使之在合適的地方、合適的時間表達合適量的活性多肽或蛋白 質。腫瘤壞死因子，可損傷癌細胞。 世界范圍內，銷路最好的生物技術藥物，臨床應用時間比較長，療效比較好，毒副作用比較小，干擾素，抗病毒、抗癌，有種屬特異性，動物干擾素對人無效，最初收集大量血液，提取白血球再與誘導物作用來生產，現(xiàn)在用基因重組技術把干擾素基因插入大腸桿菌來生產。 基礎研究不斷深入 重組 DNA，新基因的克隆和基因表達調控的研究全面展開，分子生物學理論和技術兩大體系已基本完成，生物學中的中心法 則所體現(xiàn)的遺傳信息的轉移規(guī)律奠定了遺傳工程的理論基礎，有關基因表達的各種研究結果又豐富和發(fā)展了中心法則， DNA測序，為對付不治之癥提供了可能性。 動植物細胞培養(yǎng)技術。 （ 3）、生產設備規(guī)模大， 500 立方米， 2020 立 方米。 近代生物技術階段 20 世紀 40 年代，第二次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)，急需療效好、毒副作 用小的抗細菌感染藥物，出現(xiàn)了青霉素，產量低，產品價格昂貴，隨著發(fā)酵新技術的出現(xiàn)，又相繼發(fā)現(xiàn)了鏈霉素、紅霉素、金霉素等藥物。 二、生物技術發(fā)展簡史 生物技術是人類對生物資源（微生物、動植物）的利用、改造并為人類服務的技術，它的發(fā)展已有幾千年的歷史，將其發(fā)展過程按技術特征可分為三個階段。 （ 3）、食品 氨基酸（天冬氨酸、半胱氨酸），有機酸（蘋果酸、酒石酸），做食品添加劑，香料，葡萄糖，果糖，淀粉酶。 生物技術的相關學科 生物學（微生物學、分子生物學、遺傳學） 化學（生物化學、無機、有機、分析、物理化學） 工程學（化學工程、電子工程） 醫(yī)學、藥學 、農學。 生物技術制藥 采用現(xiàn)代生物技術人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動物來生產所需的醫(yī)藥品。 生物技術既是新興領域， 19 世紀以來發(fā)展迅速，又有著悠久的歷史，公元前幾千年，人 們就開始釀酒和制醋。1《生物技術制藥》前言 關于生物技術 生物技術（ Biotechnology）也叫做生物工程（ Bioengineering）是 當代新技術革命主要領域之一，它的興起是由于 70 年代中期基因工程的出現(xiàn)，到目前已在各國迅猛發(fā)展，不僅提供了不少新的產業(yè)，并對人類社會所面臨的許多問題起著重要作用。 本門課程主要講述生物技術在制藥工業(yè)中的應用，重點是基因工程、抗體工程、酶工程以及細胞工程在制藥工業(yè)中的應用。 生物技術藥物 采用 DNA重組技術、單克隆抗體技術或 其它生物新技術研制的蛋白質、治療性抗體或核酸類藥物。 生物技術的應用 （ 1）、醫(yī)藥 1977 年出現(xiàn)第一個重組的生長激素抑制因子后，美國成立了第一家遺傳工程公司 — Geech，進行小牛和小豬的生長激素的開發(fā)研究，與其他公司合作開發(fā)了干擾素，從此以后出現(xiàn)許多生物技術公司， 1981 年第一個診斷用單克隆抗體首先在美國上市。 （ 4）、工業(yè) 農藥、香料、飼料、工業(yè)酶、有機酶、皮革工業(yè)脫毛軟化、絲綢脫膠、加酶洗衣粉。 傳統(tǒng)生物技術 階段 出現(xiàn)在公元前幾千年，直到 20 世紀 30 年代，主要是釀造技術，當時人們只知道釀造技術，但不知道這些技術的內在原因， 1680 年出現(xiàn)了顯微鏡，人們才知道有微生物的存在， 1857 年用實驗方法證明了酒精發(fā)酵與酵母菌有關，并最終確征為酶，到此才揭開了發(fā)酵現(xiàn)象的奧秘。 該階段的主要產品：抗生素、維生素、甾體、氨基酸；食品工業(yè)的工業(yè)酶制劑、食用氨基酸、酵母、啤酒；化工業(yè)的酒精、丙酮、丁醇、沼氣；農林業(yè)的農藥；環(huán)境保護業(yè)的生物治理污染。 （ 4）、技術發(fā)展速度快，青霉素， 200 單位每毫升， 8 萬單位每毫升，形成了交叉學科生化工程。 該階段產品種類很多，胰島素、干擾素、生長激素等。 人類基因組計劃的研究目標就是要定位所有的基因和測定它們的核苷酸序列，人類基因組大約有 10 萬個基因， 30 億個核苷酸對，完成這項研究是一項空前浩大的工程，它的實施對人類了解自身和醫(yī)學發(fā)展有劃時代的意義。白介素與機體免疫功能有關，白介素 2 促進淋巴細胞分化增殖。研制更新一代的藥物和更新的應用方法，集落刺激因子和白介素的基因構建到 酵母細胞中，使之產生融合蛋白質，藥效增強。 生物試劑的開發(fā)，單克隆抗體，專一性強，由鼠源性轉向人源性，應用：基礎研究，診斷，體內顯像定位，食品和環(huán)境檢測，體內治療和導向治療。 攪拌形狀改進：漿式、棒式、船帆式、籠式通氣。 我國研制許多單克隆抗體診 斷試劑盒 — 病原微生物，人體免疫系統(tǒng)，抗腫瘤相關抗原，人口控制方面。 海洋生物技術，利用研究海洋生物 — 提取活性物質。 五、醫(yī)藥生物技術發(fā)展展望 20 世紀生物技術是科研階段，產業(yè)初期。 新型疫苗的研制 疫苗在許多疾病的預防、治療中起著其他藥物無法代替的作用，現(xiàn)在正在進行愛滋病及 20 多種基因型癌癥疫苗的研制，用于防治癌癥、愛 滋病、關節(jié)炎、貧血、骨質疏松、百日咳、乙肝等疾病。 第二章 生物藥物概論 生物藥物，包括生物技術藥物和原生物制藥。 生物藥物的原料來源 天然的生物材料：人體、動植物、微生物和各種海洋生物。 （ 3）、毒副作用小、營養(yǎng)價值高 蛋白質、核酸、糖類、脂類等生物藥物本身就直接取自體內。酶，很多理化因素使其失活。理化性質、檢驗方法、劑型、劑量、處方、儲存方式。 （ 1）、氨基酸及其衍生物類藥物 天 然氨基酸和氨基酸混合物及衍生物。蛋白質類藥物：血清白蛋白、丙種球蛋白、胰島素；多肽類藥物：催產素、胰高血糖素。 （ 5）、糖類藥物 抗凝血、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫功能和抗衰老。 （ 8）、生物制品類 從微生物、原蟲、動物和人體材料直接制備或用現(xiàn)代生物技術、化學方法制成作為預防、治療、診斷特定傳染病或其它 疾病的制劑。 （ 2）、動物組織來源 動物臟器，來源豐富、價格低廉、可以批量生產。 （ 5）、海洋生物來源 動植物、微生物。免疫診斷、酶診斷、放射性診斷、基因診斷試劑。 （ 2）、預處理與保存 預處理：就地采集后去除結締組織、脂肪組織等不用的成分，將有用成分保鮮處理，收集微 生物原料時，要及時將菌體與培養(yǎng)液分開，進行保鮮處理。反復凍融法。提取劑的用量，次數(shù)，時間，保證充分提取，且不變性。 降解法適用于從組織中提取結合比較牢固的粘多糖，酶 解。 氨基酸類藥物的分離純化方法 氨基酸的生產：蛋白質水解，鹽酸水解迅速、完全，色氨酸被破壞，絲氨酸部分破壞；堿水解易產生消旋作用；酶水解不完全。 第二節(jié) 人體來源的藥物 一、人體來源 藥物的特點和研究意義 人體來源的藥物一般歸類于生物制品 人體來源的藥物的特點 （ 1）、安全性好 不易產生副反應 （ 2）、效價高、療效可靠 質量好、效價高 （ 3）、穩(wěn)定性好 凍干制劑 10 度以下可保存 2 年以上。 體液，人體內含有大量液體，包括水分和其中溶解的物質，成人，約占體重的 60%，總稱為體液。如果抽出的血液不加抗凝劑，幾分鐘后會凝固成血凝塊，血凝塊收縮，析出淡黃色澄明液體，成為血清。 （ 1）、紅細胞制劑 適用于需要提高血液攜氧能力和補充血紅蛋白，而又不需要補充維持血容量的場合。 冰凍儲藏紅細胞在零下 80 度到零下 196 度可長期保存，稀有血型的紅細胞可以包藏多年，重融后回收良好，缺點是保藏費用昂貴，適用于給腎臟移植患者輸用。 白細胞有幾個組織相容性的 HLA(human leucocyte locus A)位點，即人 A位點，使得輸入體內的白細胞存活率很低，應輸入 HLA組織抗原相容的白細胞，供體不易獲得。血小板可促進止血和加速凝血，營養(yǎng)支持作用 — 維護毛細血管壁完整性。 血漿的綜合利用 血漿中除去水外，主要成分為蛋白，即白蛋白和球蛋白。 （ 3）、凝血系統(tǒng)蛋 白 維持機體正常凝血機制，保護血管滲漏方面起重要作用。另外補體在自身免疫性及循環(huán)免疫復合物性疾病中起著損傷機體的作用。 人類來源的其他原料的利用 （ 1）、人胎盤的利用 主要有人胎盤丙種球蛋白、人胎盤白蛋白、人胎盤 RNA酶抑制劑，人胎盤能分泌多種激素如絨膜促性激素、絨膜促乳激素?；瘜W本質主要是蛋白質和多肽，許多生長因子在靶細胞上有特異性受體，如細胞生長因子和細胞生長抑制因子。激素在體內含量很低，研究目的不是用生物體來提取，而是用于指導用其他原料進行生產和如何 正確使用激素藥物進行治療。 （ 2）、工藝路線 人血漿在攪拌下加入碳酸氫鈉調節(jié) pH 至 ，加入等體積的 2%的利凡諾溶液，充分攪拌后靜置 24 小時，分離上清夜與絡和物沉淀。 將熱的處理液除菌過濾，收集濾液，即白蛋白溶