【正文】 N適用 3 N適用 N適用 N適用 預先危險分析 非常適用 N適用 N適用 N適用 N適用 失效模式 和效應分析 (FME適用 ) 非常適用 N適用 N適用 N適用 N適用 危險與可操作性分析 (H適用 ZOP) 非常適用 非常適用 N適用 N適用 非常適用 危險分析與關鍵控制點 (H適用 CCP) 非常適用 非常適用 N適用 N適用 非常適用 保護層分析法 非常適用 N適用 N適用 N適用 N適用 結構化假設分析 (SWIFT) 非常適用 非常適用 非常適用 非常適用 非常適用 風險矩陣 非常適用 非常適用 非常適用 非常適用 適用 人因可靠性分析 非常適用 非常適用 非常適用 非常適用 適用 以可靠性為中心的維修 非常適用 非常適用 非常適用 非常適用 非常適用 業(yè)務影響分析 適用 非常適用 適用 適用 適用 根原因分析 適用 N適用 非常適用 非常適用 N適用 因果分析 適用 非常適用 N適用 適用 適用 風險指數 適用 非常適用 非常適用 適用 非常適用 故障樹分析 N適用 適用 適用 適用 適用 事件樹分析 N適用 非常適用 非常適用 適用 N適用 決策樹分析 N適用 非常適用 非常適用 適用 適用 層次分析法 (適用 HP) N適用 非常適用 非常適用 非常適用 非常適用 均值 —方差模型 N適用 適用 適用 適用 非常適用 52 風險評估方法及技術 說 明 影響因素 能否提供定量結果 資源與能力 不確定性的性質與程度 復雜性 頭腦風暴法及結構化訪談 一種收集各種觀點及評價并將其在團隊內進行評級的方法。 低 低 低 否 德爾菲法 一種綜合各類專家觀點并促其一致的方法，這些觀點有利于支持風險源及影響的識別、可能性與后果分析以及風險評價。 中 中 中 否 情景分析 在想象和推測的基礎上，對可能發(fā)生的未來情景加以描述。 中 高 中 否 檢查表 一種簡單的風險識別技術，提供了一系列典型的需要考慮的不確定性因素。 低 低 低 否 預先危險分析 (PH適用 ) PH適用是一種簡單的歸納分析方法，其目標是識別風險以及可能危害特定活動、設備或系統(tǒng)的危險性情況及事項。 有幾類 FME適用：設計 (或產品 )FME適用，用于部件及產品；系統(tǒng) FME適用；過程 FME適用，用于加工及組裝過程；還有服務 FME適用及軟件 FME適用。它使用一種基于引導詞的系統(tǒng)。 中 中 中 否 53 結構化假設分析(SWIFT) 一種激發(fā)團隊識別風險的技術，通常在引導式研討班上使用，并可用于風險分析及評價。 中 中 中 是 人因可靠性分析 人因可靠性分析 (HR適用 )主要關注系統(tǒng)績效中人為因素的作用，可用于評價人為錯誤對系統(tǒng)的影響。通過這項工作，用戶可以找出系統(tǒng)組成中對系統(tǒng)性能影響最大的零部件及其維修工作方式。 中 中 中 否 根原因分析 對發(fā)生的單項損失進行分析，以理解造成損失的原因以及如何改進系統(tǒng)或過程以避免未來出現類似的損失。 中 低 中 否 54 因果分析 綜合運用故障樹分析和事件樹分析，并允許時間延誤。 高 中 高 是 風險指數 風險指數可以提供一種有效的劃分風險等級的工具。在建立起故障樹后，就應考慮如何減輕或消除潛在的風險源。 中 中 中 是 決策樹分析 對于決策問題的細節(jié)提供了一種清楚的圖解說明。 中 任何 任何 是 均值 —方差模型 將收益和風險相平衡，可應用于投資和資產組合選擇。必須確定物料 /產品的關鍵屬性。關鍵質量元素必須識別和驗證。 人員組織、培訓及資質 進行關鍵性評估確定培訓計劃。 失效模式和影響分析、關鍵性分析、趨勢圖。 健康危害評估 法規(guī)事物過程 在開始任何提議的變更，交流及客戶的反饋應進行適當的影響評估。 失效模式和影響分析、相關分級 /風險指數 56 應用領域 風險管理目標 推薦工具 驗證管理 通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產品的關鍵質量屬性。且通過進一步分析識別關鍵參數。應更關注難清洗的設備或產品。 關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖 清潔驗證 通過清洗流程的風險分析識別出難以清洗的設備以及難以清洗的特殊產品。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產品，以及基于風險的限度安全性因素。這些步驟或操作都將是 “ 關鍵的 ” 。 關鍵性分析、失效模式和影響分析、趨勢圖 57 應用領域 風險管理目標 推薦工具 工藝驗證 通過工藝關鍵性分析，識別驗證過程中需注意的高風險區(qū)域。 過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關鍵性分析 工藝設備校驗 基于關鍵性分析建立適當的校準頻次。校準頻率還應考慮器件的關鍵性及性能。 決策樹、過程失效模式和影響分析 生產和倉儲環(huán)境控制 確保適當的環(huán)境控制可以保護操作者及產品。制造環(huán)境應進行評估并確定封閉與開放的程度，然后通過適當的環(huán)境條件以及防護服來保護產品及操作者。 過程關鍵性分析、過程失效模式和影響分析 58 應用領域 風險管理目標 推薦工具 穩(wěn)定性管理 基于質量風險管理，穩(wěn)定性計劃中取樣頻率常依據矩陣簡化取樣方案，括號法以及統(tǒng)計方法進行方案設計。這類型的風險應該立即上報給相關管理層。儀器確認過程中 QRM有助于檢驗過程中基于使用的關鍵性來確定確認的范圍和程度。 失效模式和影響分析 標準管理 基于使用物料的關鍵性，關鍵物料的標準通常應比非關鍵性物料更詳細。 Alastair Coupe, Pfizer Inc. 片子 硬度 干燥 磨粉 造粒 起始 物料 壓片 包衣 設施 因素 操作者 r 溫度 /濕度 重新壓片 主壓片 進料速度 壓片速度 沖填深度 n 噴霧速度 鍋速度 噴槍距離 溫度 霧化壓力 重新干燥 溫度 磨粉 時間 溫度 相對濕度 氣流 振蕩周期 過篩速度 篩規(guī)格 口徑 原料 . 工藝條件 LOD HPMC Methoxyl Hydroxyl . 干燥失重 其它 Syloid 乳糖 包衣 水 黏合 溫度 噴霧速度 霧化方式 壓力 出料 切斷速度 混合速度 終點 動力 時間 效期 工具 操作者 培訓 分析 方法 取樣 其它 料斗 e EXAMPLE 質量風險管理工具：因果關系圖（魚刺圖） 來自： ICH Q9相關會議資料 63 ? 潛在的應用領域 ? 提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟 ? 簡單易懂，說明并系統(tǒng)地分析復雜的工藝過程與相關風險 ? 使用一些其它工具之前不可缺少 質量風險管理工具： 64 RNP: 風險優(yōu)先數 質量風險管理工具：失效模式與影響分析（ FMEA） 工藝步驟 潛在失效模式 潛在失效影響 嚴重性 潛在原因 發(fā)生概率 現有控制 可控制性 優(yōu)先數 職責與目標日期 采取措施后 嚴重性 發(fā)生概率 可檢測性 風險優(yōu)先性 應用領域： ?風險優(yōu)先劃分 ?風險控制活動效果監(jiān)控 ?設備與設施 ?分析制造工藝來識別高風險步驟或關鍵參數 65 無菌制劑微生物污染風險評估 ? 第一步：風險評估 ? 影響因素：物料，器具，每個生產步驟的操作，環(huán)境，中間產品的存放，內包裝材料 ?.. ? 風險分析 : 各因素的風險程度如何 ? 風險評價 : 確定主要的風險 ? 第二步 : 風險控制 ? 第三不 : 定期回顧 66 FMEA矩陣法 風險因素 發(fā)生幾率 嚴重程度 可預知性 各種原輔料微生物狀況 3 5 1 3X5X1＝ 15 中等風險 中間產品存放時間 1 5 1 1X5X1＝ 5 低風險 低風險： (1~8), 中等風險 (8~36) ，高風險 (36~125). 67 質量風險評估 功能或 需求 潛在 問題 結果 或危害 s 分類 原因 o 現行措施 D RPN 改進措施 責任 原材料 各種原輔料微生物狀況 微生物負荷超標 5 中等 物料微生物限度不合格 3 增加物料微生物限度標準 1 15 物料 存放 中間產品存放 微生物負荷超標 5 中等 存放時限或條件不能滿足產品需要 1 存放時限驗證 SOP規(guī)定存放時間 1 5 68 FMEA使用方法 ? 定義問題或與風險有關的提問 ? 獲得管理層的支持，確認領導者、組建團隊、定義職責和資源 ? 將所有的假設前提、范疇、定義范圍、背景和基本信息，并文件化 ? 收集相關風險管理過程的知識、歷史數據、技術規(guī)范、標準的指導原則 ? 制訂時間表、風險評估所需的決策程度，并文件化要求 ? 建立風險等級，其中應含有嚴重性、發(fā)生率和檢測性。 EU GMP revised Annex 1 2022, capping vi