【正文】 2 案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（ 2） ? 風(fēng)險(xiǎn)評估的方法： ? 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)知識庫； ? 理論的分析； ? 風(fēng)險(xiǎn)分析工具的使用（ FMEA， FTA， HAZOP， HACCP， PHA 等）等方法來識別風(fēng)險(xiǎn)。 風(fēng)險(xiǎn)管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧 23 “風(fēng)險(xiǎn) ” 的評估的原則 嚴(yán)重性 概率 評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的參數(shù) 24 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程 :風(fēng)險(xiǎn)評估 : 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 生命周期圖 概率 可檢測性 嚴(yán)重性 過去 今天 未來 數(shù)據(jù)參照 時(shí)間 影響 你是否發(fā)現(xiàn)？ = 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) x x ? 多次試驗(yàn)“出現(xiàn)”的頻率 ? 信心程度 25 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評估 風(fēng)險(xiǎn)評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。 GMP關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)管理的要求（征求意見稿） 15 主要要求： ? 強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)管理理念 ? 建議風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng) ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的最終目的是保證產(chǎn)品質(zhì)量 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的方法、措施、形式和文件與產(chǎn)品存在的風(fēng)險(xiǎn)要相適應(yīng) 16 主題 3：制藥生產(chǎn)過程中風(fēng)險(xiǎn)管理目的、特點(diǎn)與基本原則 17 風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 有什么風(fēng)險(xiǎn) ? ? 從哪兒來 ? ? 對什么有影響 ? ? 嚴(yán)重程度怎樣 ? ? 我們?nèi)绾螒?yīng)對 ? 嚴(yán)重程度 嚴(yán)重 輕微 幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性 應(yīng)急方案 過程控制 積極管理 忽略 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險(xiǎn)因素考慮的更為有效的決策 利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險(xiǎn)。 J. Arce, F. HoffmannLa Roche 來自： ICH Q9 會議資料 風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用 第一層次： 理念 第二層次： 系統(tǒng) 第三層次： 工具與方法 13 主題 2： GMP對風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求 14 第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 風(fēng)險(xiǎn)管理： 即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標(biāo) 任務(wù) 的風(fēng)險(xiǎn)分析、評價(jià)和控制。（ ICH Q9） 5 幾個(gè)術(shù)語： 風(fēng)險(xiǎn)： 是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。 6 全面的風(fēng)險(xiǎn)管理 風(fēng)險(xiǎn)評估問題： ?什么會出錯(cuò)？ ?出錯(cuò)的可能性有多大？ ?結(jié)果是什么？ 風(fēng)險(xiǎn)管理問題： ?能做什么 ?有什么可用的選擇？并且根據(jù)所有的成本、利益和風(fēng)險(xiǎn)，如何權(quán)衡它們？ ?目前的管理決策丟未來的選擇有什么影響？ 故障來源： ?硬件故障 ?軟件來源 ?組織故障 ?人為故障 7 為什么要風(fēng)險(xiǎn)管理 ? ? 對可能發(fā)生的失敗有更好的計(jì)劃和對策 ? 對生產(chǎn)過程中有更多的了解 ? 識別出對關(guān)鍵生產(chǎn)過程參數(shù) ? 幫助管理者進(jìn)行戰(zhàn)略決策 決策的正確性 方法的正確性 ? 幫助管理者工作的計(jì)劃性 在充分認(rèn)識風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的計(jì)劃 實(shí)現(xiàn)合理的資源分配 ? 保證實(shí)施 8 案例分析：無菌生產(chǎn)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)識別與控制 影響潔凈生產(chǎn)區(qū)域的主要因素 人員的培訓(xùn)與評估 物料的進(jìn)入控制 更衣與人員進(jìn)入 設(shè)施的維護(hù)與控制 工藝流程執(zhí)行與控制 有些的驗(yàn)證與狀態(tài)維護(hù) 有些的設(shè)施與 HVAC設(shè)計(jì)、安裝 清潔與消毒程序執(zhí)行 環(huán)境監(jiān)控程序執(zhí)行 9 藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理 研究 臨床前 臨床 上市 質(zhì)量 ICH Q9 安全 有效 生產(chǎn)和銷售 GLP GCP GMP GDP 生命周期中止 10 GMP理念發(fā)展進(jìn)程 通過對過程風(fēng)險(xiǎn)分析這一工具來 “設(shè)計(jì)質(zhì)量” , 避免質(zhì)量問題出現(xiàn) . 質(zhì)量控制 質(zhì)量保證 過程控制 設(shè)計(jì)質(zhì)量 被動性控制 風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng) 主動控制 11 Q Q9與 Q10的相互關(guān)系 Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA 來自制造現(xiàn)場的風(fēng)險(xiǎn) 產(chǎn)品 /過程風(fēng)險(xiǎn) 高 低 高 低 用 Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則 continual improvementQ10 制藥質(zhì)量體系 Q8 藥物研發(fā) 用 Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則 12 質(zhì)量系統(tǒng) ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 溝通 故障模式影響與危害性分析 TOOLS FMEA FMECA FTA 危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn) 初步危害分析 故障樹分析 故障模式影響分析 危害與可操作分析 物料 生產(chǎn) Bill Paulson, ICH Q9 Provides Implementation Framework for Quality Risk Management Gold Sheet, 39, May 2022 169。 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng) 。 20 主題 4：制藥生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理的方法 21 風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用的一般程序 風(fēng)險(xiǎn)回顧 風(fēng)險(xiǎn)評估 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 不接受 風(fēng)險(xiǎn)控制 風(fēng)險(xiǎn)分析 風(fēng)險(xiǎn)消減 風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn) 事件的回顧 風(fēng)險(xiǎn)的接受 開始風(fēng)險(xiǎn)管理程序 風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果 風(fēng)險(xiǎn)評估的工具 ICH Q9 22 風(fēng)險(xiǎn)管理過程 風(fēng)險(xiǎn)評估 對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評估 1）什么時(shí)候出錯(cuò) 2）出錯(cuò)的可能性有多大 3）結(jié)果是什么（嚴(yán)重性） 風(fēng)險(xiǎn)控制 制訂降低和 /或接受風(fēng)險(xiǎn)的決定 1）風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn) 3）在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間合適的平衡點(diǎn)是什么？ 4）作為鑒定風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險(xiǎn)是否處于受控狀態(tài) 風(fēng)險(xiǎn)通報(bào) 風(fēng)險(xiǎn)回顧 決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險(xiǎn)及其管理信息。 ?在對新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過程中； ?內(nèi)外部環(huán)境變化時(shí)； ?變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預(yù)防措施制定（ CAPA）時(shí)； ?法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下。 ? 將匯總的結(jié)果記錄于 《 風(fēng)險(xiǎn)識別、評價(jià)與控制記錄 》 表格中。 34 案例分析：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作步驟： 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃啟動 風(fēng)險(xiǎn)評估 風(fēng)險(xiǎn)控制 啟動 目的與意義 規(guī)劃 定義、范圍 團(tuán)隊(duì)組建 分工與責(zé)任 產(chǎn)品分析 CQAs 風(fēng)險(xiǎn)識別 那些環(huán)節(jié)可能出事 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 量化處理 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受 接受風(fēng)險(xiǎn) 無需控制 風(fēng)險(xiǎn)降低 剩余風(fēng)險(xiǎn) 風(fēng)險(xiǎn)溝通 風(fēng)險(xiǎn)審核 來自： PDA TR 44 無菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理 35 步驟 1：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃啟動 ? 風(fēng)險(xiǎn)啟動 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的背景 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的目的和范圍 ? 風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)劃 ? 適當(dāng)?shù)挠?jì)劃 ? 時(shí)間表 ? 相關(guān)準(zhǔn)備 36 步驟 1：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃啟動 ? 團(tuán)隊(duì)組建 ? 團(tuán)隊(duì)人員要有足夠具有經(jīng)驗(yàn)、知識、技能的專業(yè)人員 ? 團(tuán)隊(duì)人員：開發(fā)、工程、驗(yàn)證、產(chǎn)品安全、微生物、技術(shù)服務(wù)、制造、 QA、操作人員 ? 產(chǎn)品分析 ? 識別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（無菌保證和內(nèi)毒素限度）， ? 管理 /降低無菌制造過程對產(chǎn)品質(zhì)量照成不利影響而可能危害患者的風(fēng)險(xiǎn) ? 產(chǎn)品的 CQAs 能夠?qū)颊撸ń臃N者）的安全產(chǎn)生影響或?qū)颊撸ń臃N者） 產(chǎn)生傷害，包括 特性，純度，安全和劑型； ? 其他危害（塵埃粒子污染，異物殘留，效價(jià)太強(qiáng)或太弱，標(biāo)簽有錯(cuò)）對無菌工藝操作是普遍存在的。 ? 解決方法 ? 風(fēng)險(xiǎn)釋放可以超過可接受的程度？ ? 有什么方法可以降低風(fēng)險(xiǎn)或?qū)L(fēng)險(xiǎn)消除？ ? 在利益、風(fēng)險(xiǎn)、資源制劑的適當(dāng)平衡？ ? 風(fēng)險(xiǎn)控制的結(jié)果是否引入了新的風(fēng)險(xiǎn)？ ? 無菌風(fēng)險(xiǎn)控制手段 ? 變更過程，利用自動化方法減少人員的介入 ? 減少介入的次數(shù) ? 增加的已知的潛在無菌操作的危害的檢測程度 40 步驟 3：風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 殘余風(fēng)險(xiǎn) ? 過程變更后所需剩余的風(fēng)險(xiǎn)，包括因改變的結(jié)果而引入的風(fēng)險(xiǎn) ? 主要控制手段 ? 修改過程，把風(fēng)險(xiǎn)降到可結(jié)束的程序 ? 加強(qiáng)可檢測的方法 ? 采用風(fēng)險(xiǎn)程度可以被接受的程度 ? 想適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)關(guān)系人溝通風(fēng)險(xiǎn)的程度， 41 步驟 4：風(fēng)險(xiǎn)溝通 ? 風(fēng)險(xiǎn)溝通確保風(fēng)險(xiǎn)管理過程中將適當(dāng)?shù)男畔⑾蝻L(fēng)險(xiǎn)關(guān)系人報(bào)告 ? 溝通方法 ? 非正式 ? 正式的 ? 風(fēng)險(xiǎn)溝通的方法，需要視風(fēng)險(xiǎn)管理程度和風(fēng)險(xiǎn)評估流程中的環(huán)節(jié)而定。 ? 生產(chǎn)過程中取樣與檢驗(yàn) ? 評估生產(chǎn)過程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。 ? 再試驗(yàn)期 /失效期 ? 對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進(jìn)行評估。 低 低 低 否 德爾菲法 一種綜合各類專家觀點(diǎn)并促其一致的方法，這些觀點(diǎn)有利于支持風(fēng)險(xiǎn)源及影響的識別、可能性與后果分析以