【正文】 及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。 中 高 中 否 檢查表 一種簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別技術(shù)，提供了一系列典型的需要考慮的不確定性因素。 有幾類(lèi) FME適用：設(shè)計(jì) (或產(chǎn)品 )FME適用，用于部件及產(chǎn)品；系統(tǒng) FME適用；過(guò)程 FME適用，用于加工及組裝過(guò)程；還有服務(wù) FME適用及軟件 FME適用。 中 中 中 否 53 結(jié)構(gòu)化假設(shè)分析(SWIFT) 一種激發(fā)團(tuán)隊(duì)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)，通常在引導(dǎo)式研討班上使用，并可用于風(fēng)險(xiǎn)分析及評(píng)價(jià)。通過(guò)這項(xiàng)工作，用戶可以找出系統(tǒng)組成中對(duì)系統(tǒng)性能影響最大的零部件及其維修工作方式。 中 低 中 否 54 因果分析 綜合運(yùn)用故障樹(shù)分析和事件樹(shù)分析，并允許時(shí)間延誤。在建立起故障樹(shù)后，就應(yīng)考慮如何減輕或消除潛在的風(fēng)險(xiǎn)源。 中 任何 任何 是 均值 —方差模型 將收益和風(fēng)險(xiǎn)相平衡，可應(yīng)用于投資和資產(chǎn)組合選擇。關(guān)鍵質(zhì)量元素必須識(shí)別和驗(yàn)證。 失效模式和影響分析、關(guān)鍵性分析、趨勢(shì)圖。 失效模式和影響分析、相關(guān)分級(jí) /風(fēng)險(xiǎn)指數(shù) 56 應(yīng)用領(lǐng)域 風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo) 推薦工具 驗(yàn)證管理 通過(guò)過(guò)程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。應(yīng)更關(guān)注難清洗的設(shè)備或產(chǎn)品。清潔驗(yàn)證的范圍會(huì)選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風(fēng)險(xiǎn)的限度安全性因素。 關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、趨勢(shì)圖 57 應(yīng)用領(lǐng)域 風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo) 推薦工具 工藝驗(yàn)證 通過(guò)工藝關(guān)鍵性分析，識(shí)別驗(yàn)證過(guò)程中需注意的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。校準(zhǔn)頻率還應(yīng)考慮器件的關(guān)鍵性及性能。制造環(huán)境應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并確定封閉與開(kāi)放的程度，然后通過(guò)適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件以及防護(hù)服來(lái)保護(hù)產(chǎn)品及操作者。這類(lèi)型的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該立即上報(bào)給相關(guān)管理層。 失效模式和影響分析 標(biāo)準(zhǔn)管理 基于使用物料的關(guān)鍵性，關(guān)鍵物料的標(biāo)準(zhǔn)通常應(yīng)比非關(guān)鍵性物料更詳細(xì)。 EU GMP revised Annex 1 2022, capping vials in Grade A, in force March 2022) 對(duì)在非 A級(jí)環(huán)境中對(duì)凍干后的西林瓶進(jìn)行壓蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。 ? 現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)控制的確定： 通過(guò)工程 (機(jī)械 / 電子 ) 或者程序上的 l (培訓(xùn) )等這些控制類(lèi)型來(lái)預(yù)防產(chǎn)品上市后對(duì)病人（接種者）帶來(lái)的健康安全方面的影響 ? 風(fēng)險(xiǎn)分析 : 嚴(yán)重性 , 發(fā)生的（可能性）和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 76 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于 … . 采取措施后的等級(jí) 建議采取的行動(dòng) 風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可 R P R D E T 現(xiàn)行的控制 O C C 原因 /程序失敗 S E V 不良事件 工藝步驟/操作單元 Ref R P R D E T O C C S E V 1. 危害性 2. 發(fā)生的可能性 3. 可發(fā)現(xiàn)性 4. 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí) 77 西林瓶?jī)龈珊髩荷w工藝的風(fēng)險(xiǎn)分析 風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別 等級(jí) /定義 低 中 高 嚴(yán)重性 N/A N/A 對(duì)患者健康又 2直接或間接的影響，具有生命危險(xiǎn)性 發(fā)生率 該原因很難發(fā)生，稀有事件 該原因有可能會(huì)發(fā)生，而且可能導(dǎo)致無(wú)菌狀態(tài)的破壞 該原因極可能發(fā)生，并且會(huì)導(dǎo)致無(wú)菌狀態(tài)的破壞，常見(jiàn)的已知事件 可檢測(cè)性 現(xiàn)有監(jiān)控方法極有可能檢測(cè)到產(chǎn)品或原因，防止其被放行 該原因若發(fā)生時(shí)，可能被現(xiàn)有的監(jiān)控方法檢測(cè) 現(xiàn)有監(jiān)控方法極有無(wú)法檢測(cè)，當(dāng)有缺陷的產(chǎn)品可能被放行 78 西林瓶?jī)龈珊髩荷w工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)實(shí)例 三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)判定總體 RPR, 可發(fā)現(xiàn)性 高 (不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn) ) 中 低 (發(fā)現(xiàn)失敗的機(jī)率高 ) 高 高 中 高 發(fā)生的可能性 高 高 中 中 中 中 低 低 79 西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采取措施后的等級(jí) 建議采取的措施 風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可 R P R D E T 現(xiàn)行的控制 O C C 原因 /程序失敗 S E V 不良事件 工藝步驟/操作單元 Ref R P R D E T O C C S E V N/A 直到打開(kāi)凍干柜沒(méi)有任何明確的原因顯示無(wú)菌操作失敗 打開(kāi)凍干柜 1 M L M H 在壓蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%機(jī)械膠塞檢測(cè)裝置 (這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn) ) 無(wú) (t原因發(fā)生但不容易發(fā)現(xiàn) ) H H 中見(jiàn)過(guò)程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序 (確認(rèn)研究中應(yīng)指出這個(gè)點(diǎn)是工藝失敗的一個(gè)潛在的危險(xiǎn)點(diǎn) M 膠塞擠出 或遺失 H 缺少無(wú)菌操 作的保證 從凍干柜中移走托盤(pán)，轉(zhuǎn)移托盤(pán)至壓蓋機(jī)并轉(zhuǎn)載進(jìn)壓蓋機(jī)中 2 M M L H 重新設(shè)計(jì)處理系統(tǒng)以杜絕該原因再次發(fā)生 (這個(gè)改變將會(huì)減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險(xiǎn) ) 2a L L L H 結(jié)合措施 2 和 2a 2b 來(lái)自： PDA TR 44 無(wú)菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理 80 西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采取措施后的等級(jí) 建議采取的措施 風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可 R P R D E T 現(xiàn)行的控制 O C C 原因 /程序失敗 S E V Ref R P R D E T O C C S E V M H L H 升級(jí)壓蓋機(jī)的控制改進(jìn)壓蓋的控制程序控制抓緊力度和壓蓋壓力除去原因 無(wú) (被擠出的膠塞可能重新裝置在壓蓋過(guò)程中 amp。 ? 越來(lái)越多的應(yīng)用于其它產(chǎn)業(yè)，如汽車(chē)制造業(yè)、航空業(yè)及化工產(chǎn)業(yè)。 ? 關(guān)鍵限度 : 區(qū)分可接受性和不可接受性的一項(xiàng)指標(biāo)。 84 HACCP 原則 1. 危害分析 2. 確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（ CCPs） 3. 確立限度 4. 監(jiān)控 CCPs 5. 糾正措施 6. 確認(rèn) HACCP 7. 文件 85 HACCP 實(shí)施步驟 1. 組建 HACCP (危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn) )團(tuán)隊(duì) 2. 描述產(chǎn)品、工藝 3. 明確使用目的 4. 建立流程圖 5. 現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)流程圖 6. 與每個(gè)步驟相關(guān)的所有可能危害的列表（ 原理 1） 7. 確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（ CCP）關(guān)鍵控制點(diǎn)（ 原理 2） 8. 確立每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)的關(guān)鍵限度（ 原理 3） 9. 對(duì)每個(gè) CCP（關(guān)鍵控制點(diǎn)）建立監(jiān)控體系（ 原理 4） 10. 建立糾正措施（ 原理 5） 11. 建立確認(rèn)程序 （ 原理 6） 12. 建立文件及記錄保存體系（ 原理 7） 86 XX類(lèi)毒素生產(chǎn)流程圖 工作種子 批 培養(yǎng)基上復(fù)蘇 在 PDM上傳代 發(fā)酵 40小時(shí) 收獲及細(xì)胞分離 除菌過(guò)濾 甲醛脫毒 冷孵放 甲醛脫毒 孵放 CCP CCP CCP CCP CCP CCP 檢測(cè)可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的偏差 87 HACCP點(diǎn) :XX類(lèi)毒素脫毒 CCP 危害 控制參數(shù) 目標(biāo) 水平 關(guān)鍵限度 監(jiān)控系 統(tǒng) 糾正措 施 存檔記 錄 脫毒 脫毒不完全 溫度 36176。 % 儀器 ??? BPR 脫毒 脫毒不完全 混合 (RPM) 75 RPM 70 – 80 RPM 儀器 ??? BPR 88 除菌過(guò)濾工藝 CCP 危害 控制參數(shù) 目標(biāo)水 平 關(guān)鍵限度 監(jiān)控系統(tǒng) 糾正措施 存檔記錄 除菌過(guò)濾 污染 壓力 bar bar 儀器 ??? BPR 除菌過(guò)濾 污染 時(shí)間 73 min 7076 min 儀器 ??? BPR 除菌過(guò)濾 污染 體積 85 L L 儀器 ??? BPR 除菌過(guò)濾 污染 完整性 ??? BPR 除菌過(guò)濾 污染 無(wú)菌性 0 0 檢驗(yàn) ??? QC 檢驗(yàn)記錄 89 打開(kāi)困難 生 產(chǎn) 配方 工 藝 蓋 瓶 包裝 穩(wěn) 定性 太 緊 供 應(yīng) 缺陷 固化 老化 或 和 或 或 不匹配 變 更 閉 合力矩并定期校 驗(yàn) Takayoshi Matsumura, Eisai Co 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：故障樹(shù)分析 90 主題 6：風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品制造應(yīng)用的展望 91 風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍 流程 材料 設(shè)計(jì) 生產(chǎn) 銷(xiāo)售 病人 設(shè)施 在各個(gè)環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的模式 Claycamp, FDA, June 2022 92 管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起作用的項(xiàng)目 ? 系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人） ? 例如操作風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境、設(shè)備、 IT、設(shè)計(jì)要素 ? 體系風(fēng)險(xiǎn)（組織） ? 質(zhì)量體系、控制、測(cè)量、法規(guī)符合性 ? 過(guò)程風(fēng)險(xiǎn) ? 工藝操作與質(zhì)量參數(shù) ? 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全性與有效性） ? 例如：質(zhì)量屬性 93 生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用 ? 驗(yàn)證 ? 使用最接近極端的情況來(lái)確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如分析方法、過(guò)程、設(shè)備和清潔方法） ? 確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證） ? 對(duì)關(guān)鍵過(guò)程步驟和非關(guān)鍵過(guò)程步驟加以區(qū)分。 ? 超標(biāo)結(jié)果 ? 在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。 96 機(jī)遇和優(yōu)勢(shì) ? 鼓勵(lì)透明決策 ? 使決策更科學(xué) ? 幫助交流 ? 多方面團(tuán)隊(duì)合作 ? 贏得各方的信任 ? 采用預(yù)防措施 ? 主動(dòng)控制風(fēng)險(xiǎn) ? 共享知識(shí) ? 行為改變 ? 更好理解風(fēng)險(xiǎn)決策 ? 接受風(fēng)險(xiǎn) 97 謝謝 電話： 13980876901 郵箱： Q Q :732050423