【正文】 □否 是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員？ □是 □否 工藝輸入是否有變更？ □是 □否 是否人員疲勞影響工藝？ 來(lái)自： ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料 61 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過(guò)程圖 配料 g 未料 沸螣 床干燥器 包衣 壓片 包裝 磁分離 造粒 過(guò)篩 過(guò)篩 Air 空氣 Scale F. Erni, Novartis Pharma EXAMPLE 來(lái)自： ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料 62 ? 片劑硬度因果關(guān)系圖 169。因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不會(huì)被發(fā)現(xiàn) ) H H 設(shè)備amp。 ? 偏差 : 未滿(mǎn)足關(guān)鍵限度要求。 ? 生產(chǎn)過(guò)程中取樣與檢驗(yàn) ? 評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測(cè)試）。 最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問(wèn)題。 C 儀器 ??? BPR 脫毒 脫毒不完全 時(shí)間（周期） 42 天 4143天 儀器 ??? BPR 脫毒 脫毒不完全 甲醛濃度 % % 177?？蓪?duì)此進(jìn)行控制，對(duì)防范和消除藥品質(zhì)量危害或?qū)⑵浣抵量山邮芩街陵P(guān)重要。 膠塞壓半塞 (A級(jí) ) 西林瓶裝載到托盤(pán)中 (A級(jí) ) 在輕微的真空進(jìn)行無(wú)菌空吹的無(wú)菌的環(huán)境下凍干并最終壓蓋 膠塞清洗，加鋁蓋并滅菌 西林瓶清洗并滅菌 現(xiàn)場(chǎng)接受膠塞，西林瓶和鋁蓋 進(jìn)入質(zhì)量單元 鋁蓋存放和處理 (非 A級(jí) ) 打開(kāi)凍干機(jī) 移走托盤(pán)并轉(zhuǎn)運(yùn) 壓蓋 100% 目檢 結(jié)束 75 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 確定問(wèn)題 : 準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)行評(píng)估時(shí)所得的數(shù)據(jù) ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) : 對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無(wú)菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)始終為高。 決策樹(shù)、趨勢(shì)圖、控制圖、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、失效模式和影響分析 樣品控制 通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，并降低風(fēng)險(xiǎn)。這應(yīng)考慮到產(chǎn)品的最終使用（如口服、局部、無(wú)菌的等），微生物限度，物料毒性。然后應(yīng)對(duì)這些關(guān)鍵步驟，包括所有元素以及人機(jī)界面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析并識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域以降低風(fēng)險(xiǎn)。此外，新的或變更的產(chǎn)品 /工藝的驗(yàn)證評(píng)估可以啟動(dòng)變更控制需求，以確?？紤]、評(píng)估，降低和記錄風(fēng)險(xiǎn) 失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)鍵性分析、知識(shí)成熟 工藝設(shè)備的清洗 通過(guò)清洗流程的風(fēng)險(xiǎn)分析確定確定哪些產(chǎn)品以及哪些設(shè)備是難以清洗的。一旦關(guān)鍵步驟已確定，應(yīng)比非關(guān)鍵步驟集中更廣泛的培訓(xùn)和管理資源。 高 中 中 是 層次分析法 (適用 HP) 定性與定量分析相結(jié)合，適合于多目標(biāo)、多層次、多因素的復(fù)雜系統(tǒng)的決策。分析應(yīng)考慮發(fā)生損失時(shí)可使用的風(fēng)險(xiǎn)控制方法以及怎樣改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)控制方法。 中 高 高 否 危險(xiǎn)分析與關(guān)鍵控制點(diǎn) (H適用CCP) H適用 CCP是一種系統(tǒng)的、前瞻性及預(yù)防性的技術(shù)，通過(guò)測(cè)量并監(jiān)控那些應(yīng)處于規(guī)定限值內(nèi)的具體特征來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性以及過(guò)程的安全性?？梢酝ㄟ^(guò)正式或非正式的、定性或定量的手段進(jìn)行情景分析。 ? 超標(biāo)結(jié)果 ? 在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。 ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果 ? 高、中、低 39 步驟 3：風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 降低風(fēng)險(xiǎn) ? 由重新設(shè)計(jì)，加入可減少患者風(fēng)險(xiǎn)的安全特性或指示，而降低制造風(fēng)險(xiǎn)的一種主動(dòng)性方法。 ? 具體操作時(shí)，管理團(tuán)隊(duì)從對(duì)質(zhì)量與法規(guī)，環(huán)境、成本、供應(yīng)、聲譽(yù)、 HSE等 6 個(gè)方面產(chǎn)生的影響來(lái)考慮目標(biāo)項(xiàng)目是否存在著風(fēng)險(xiǎn)。 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配。 風(fēng)險(xiǎn)控制： 即制定減小風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃和對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少計(jì)劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評(píng)價(jià) 。 風(fēng)險(xiǎn)分析： 即運(yùn)用有用的信息和工具，對(duì)危險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)價(jià)。 18 風(fēng)險(xiǎn)管理的特點(diǎn) 很重要 很困難 不精確 相對(duì)于獲得精確的答案 ,全面的考量 ,選用足夠知識(shí)和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險(xiǎn)是更為重要的 ! 19 風(fēng)險(xiǎn)管理的原則 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)估的最終目的是在于保護(hù)產(chǎn)品的安全。 ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的組織步驟： ? 各部門(mén)定期（不少于一年兩次）系統(tǒng)性的，對(duì)本部門(mén)內(nèi)存在風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目或問(wèn)題進(jìn)行匯總。 ? 半定量法（ RPN）：用風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度進(jìn)行量化處理。 46 質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用 ? 穩(wěn)定性研究 ? 結(jié)合 ICH其它指導(dǎo)原則來(lái)確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來(lái)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 中 中 中 否 情景分析 在想象和推測(cè)的基礎(chǔ)上，對(duì)可能發(fā)生的未來(lái)情景加以描述。它使用一種基于引導(dǎo)詞的系統(tǒng)。 中 中 中 否 根原因分析 對(duì)發(fā)生的單項(xiàng)損失進(jìn)行分析，以理解造成損失的原因以及如何改進(jìn)系統(tǒng)或過(guò)程以避免未來(lái)出現(xiàn)類(lèi)似的損失。 中 中 中 是 決策樹(shù)分析 對(duì)于決策問(wèn)題的細(xì)節(jié)提供了一種清楚的圖解說(shuō)明。 人員組織、培訓(xùn)及資質(zhì) 進(jìn)行關(guān)鍵性評(píng)估確定培訓(xùn)計(jì)劃。且通過(guò)進(jìn)一步分析識(shí)別關(guān)鍵參數(shù)。這些步驟或操作都將是 “ 關(guān)鍵的 ” 。 決策樹(shù)、過(guò)程失效模式和影響分析 生產(chǎn)和倉(cāng)儲(chǔ)環(huán)境控制 確保適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制可以保護(hù)操作者及產(chǎn)品。儀器確認(rèn)過(guò)程中 QRM有助于檢驗(yàn)過(guò)程中基于使用的關(guān)鍵性來(lái)確定確認(rèn)的范圍和程度。 73 工藝描述 (2) ?完全用塞子塞住的瓶子，加蓋并脫蓋來(lái)證明容器密封的完整性是令人滿(mǎn)意的 ? 對(duì)于容器密封完整性（有鋁蓋或沒(méi)有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的并在接收時(shí)確認(rèn) ? 培養(yǎng)基灌裝，包括在膠塞和壓蓋步驟之間允許的持續(xù)時(shí)間 ? 西林瓶加塞和壓蓋后要 100% 進(jìn)行目檢 74 按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 工藝流程圖 無(wú)菌灌裝 amp。 82 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（ HACCP) ? 潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 ? 建立達(dá)到故障根本原因的途徑 ? 調(diào)查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因 ? 確保所預(yù)期的改善將會(huì)系統(tǒng)解決，并且不會(huì)導(dǎo)致其它問(wèn)題發(fā)生 ? 評(píng)價(jià)多因素如何影響的設(shè)定問(wèn)題 ? 對(duì)于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及管理 ? 工藝被充分理解來(lái)支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù) /變量）識(shí)別 ? 在制造過(guò)程中關(guān)鍵點(diǎn)的設(shè)置 83 定義 :WHO TRS 908 ? 關(guān)鍵控制點(diǎn) (CCP): 某一步驟。 37176。 95 實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就像。 ? 結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來(lái)評(píng)估和過(guò)程分析技術(shù)（ PAT）的使用提供依據(jù)。 ? 危害 : 藥品生產(chǎn)、控制及配送過(guò)程中發(fā)生的任何可能造成不良健康影響的情況。灌裝密封線 設(shè)置程序 s (原因識(shí)別 ) M 在壓蓋時(shí)膠塞被擠走 . (典型的在壓蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成 .) H 3a M L M H 對(duì)真空進(jìn)行檢測(cè) (這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) ) 3b 來(lái)自： PDA TR 44 無(wú)菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理 81 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（ HACCP) ? HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn) )方法一直以來(lái)用于食品安全管理體系。 Alastair Coupe, Pfizer Inc. 片子 硬度 干燥 磨粉 造粒 起始 物料 壓片 包衣 設(shè)施 因素 操作者 r 溫度 /濕度 重新壓片 主壓片 進(jìn)料速度 壓片速度 沖填深度 n 噴霧速度 鍋速度 噴槍距離 溫度 霧化壓力 重新干燥 溫度 磨粉 時(shí)間 溫度 相對(duì)濕度 氣流 振蕩周期 過(guò)篩速度 篩規(guī)格 口徑 原料 . 工藝條件 LOD HPMC Methoxyl Hydroxyl . 干燥失重 其它 Syloid 乳糖 包衣 水 黏合 溫度 噴霧速度 霧化方式 壓力 出料 切斷速度 混合速度 終點(diǎn) 動(dòng)力 時(shí)間 效期 工具 操作者 培訓(xùn) 分析 方法 取樣 其它 料斗 e EXAMPLE 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚(yú)刺圖） 來(lái)自： ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料 63 ? 潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 ? 提供一個(gè)清晰、簡(jiǎn)單并圖示化所涉及的步驟 ? 簡(jiǎn)單易懂，說(shuō)明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過(guò)程與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn) ? 使用一些其它工具之前不可缺少 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具： 64 RNP: 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析（ FMEA） 工藝步驟 潛在失效模式 潛在失效影響 嚴(yán)重性 潛在原因 發(fā)生概率 現(xiàn)有控制 可控制性 優(yōu)先數(shù) 職責(zé)與目標(biāo)日期 采取措施后 嚴(yán)重性 發(fā)生概率 可檢測(cè)性 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性 應(yīng)用領(lǐng)域： ?風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分 ?風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控 ?設(shè)備與設(shè)施 ?分析制造工藝來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù) 65 無(wú)菌制劑微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 第一步：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 影響因素：物料，器具，每個(gè)生產(chǎn)步驟的操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放，內(nèi)包裝材料 ?.. ? 風(fēng)險(xiǎn)分析 : 各因素的風(fēng)險(xiǎn)程度如何 ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) : 確定主要的風(fēng)險(xiǎn) ? 第二步 : 風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 第三不 : 定期回顧 66 FMEA矩陣