【正文】 菌屬其他肺炎克雷伯菌 VAP的不適當(dāng)治療 % 不適當(dāng)治療與抗生素耐藥密切相關(guān) 病原體出現(xiàn)比例 病原體 起始適當(dāng)治療的重要性 適當(dāng)治療的定義 ?不適當(dāng)治療 ? “ . . .有微生物學(xué)證據(jù)的感染 …當(dāng)已知病原體及其抗生素敏感性結(jié)果時(shí)沒有接受有效的抗生素治療 …‖1 ? 制定適當(dāng)治療方案時(shí)需要考慮的其他因素 :1,2 ? 微生物學(xué)資料 (包括缺乏預(yù)測(cè)臨床療效一致性的體外敏感性資料 ) ? 單藥治療和聯(lián)合治療 ? 劑量和用藥頻率 ? 穿透性 ? 時(shí)機(jī) ? 毒性 ? 產(chǎn)生耐藥性的危險(xiǎn) ? 既往抗生素應(yīng)用史 1. Kollef MH. Clin Infect Dis 2022。115:462474. 020406080100BAL 之前 ( n = 6 8 ) BAL 之后 ( n = 6 5 )適當(dāng) A T B 治療不適當(dāng) A T B 治療延遲治療也是不適當(dāng)治療 : 單中心 VAP研究結(jié)果 ? 在獲得細(xì)菌學(xué)資料前早期進(jìn)行適當(dāng)治療能夠改善預(yù)后 ATB=抗生素 。111:676685. % 死亡率 70% 91% 38% 71% p p=NS 適時(shí)開始抗生素治療提高生存率 ?在一項(xiàng)針對(duì) 107例 VAP患者的前瞻性監(jiān)測(cè)研究中 :1 ? % (33/107)的患者接受了延遲的起始治療(IDAAT；滿足 VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)后，治療延遲 24小時(shí) ) ? IDAAT及非 IDAAT患者的醫(yī)院死亡率分別為%和 % ?在一項(xiàng)以 14,069例肺炎患者為研究對(duì)象的回顧性隊(duì)列研究中 :2 ? 住院后 8小時(shí)內(nèi)給予抗生素治療以及 24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血培養(yǎng)可以提高生存率 1. Iregui M et al. Chest 2022。278:20802084. 降階梯治療 ?: 起始適當(dāng)廣譜抗生素治療， 其后跟隨抗生素降級(jí)治療 降階梯治療 ? 第 1階段 ?給予廣譜抗生素治療以改善預(yù)后 (降低死亡率，防止器官功能障礙，縮短住院時(shí)間 ) 第 2階段 ?注重降級(jí)，減少耐藥發(fā)生，提高成本－效益比 注 : 在某些患者中，給予附加治療以覆蓋起始治療方案未能涵蓋的病原體 可能是有必要的。63。31(Suppl 4):S131S138. 起始適當(dāng)治療 : 獲得呼吸道病原學(xué)培養(yǎng)的重要性 獲得呼吸道病原學(xué)培養(yǎng)的相關(guān)問題 1. 每個(gè)中心必須確定這樣的診斷策略：在起始抗生素治療前獲得呼吸道標(biāo)本 . 2. 因?yàn)槲传@得實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而延遲抗生素治療是不正確的 . 呼吸道培養(yǎng)不總是可靠的 : VAP是不均一的疾病過程 ? 一項(xiàng)針對(duì)機(jī)械通氣患者的單中心尸檢研究(n=114)結(jié)果 :1 ? 在 83例被檢肺組織中， 40例培養(yǎng)結(jié)果為陽性 ? 細(xì)支氣管炎和局灶支氣管肺炎是以小的、散發(fā)病灶為特征 ? VAP的不均一特性意味著呼吸道培養(yǎng)并不總能發(fā)現(xiàn)病原體，這要依賴于提取標(biāo)本的部位 1 Rouby JJ et al. Am J Respir Dis 1992。 PSB* (特異性高 , 敏感性高 ) 病原微生物于口咽分泌物的定殖 (Johanson W et al. Ann Intern Med 1972。115:178183.) *BAL = 支氣管肺泡灌洗 。156:18201824. 2. Kollef MH. Drugs 2022。26:112. 關(guān)于抗生素劑量 臨床療效的 PK/PD標(biāo)記物 Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2022。26:112. 舉例 : 氨基糖甙類 氟喹喏酮類 ? 這類抗生素的劑量方案目標(biāo)是優(yōu)化病原體暴露于抗生素的時(shí)間 ? 在低倍 MIC(45倍 MIC)藥物濃度下就可達(dá)到最大殺菌率 ? 高于 MIC時(shí)間是主要的 PK/PD參數(shù) ? 血清藥物濃度低于 MIC后不久，大部分微生物就會(huì)再生長(zhǎng) 關(guān)于抗生素劑量 時(shí)間依賴殺菌作用 舉例 : 223。26:112. 關(guān)于萬古霉素 : 時(shí)間依賴 , 濃度依賴 ?因?yàn)樗菚r(shí)間依賴、濃度依賴性抗生素，所以高于病原體 MIC的時(shí)間對(duì)于細(xì)菌的清除至關(guān)重要 ?有關(guān)肺部感染的問題： ? 穿透入肺組織的能力欠佳 Bodi M et al. Crit Care Med 2022。 Trouillet JL. Am J Respir Crit Care Med 1998。在下面這項(xiàng)單中心研究中，對(duì)亞胺培南＋阿米卡星＋萬古霉素保持敏感的病原體比例最高 * 0 50 60 70 80 氨曲南＋ 阿米卡星＋萬古霉素 哌拉西林 他佐巴坦＋ 阿米卡星＋萬古霉素 頭孢他啶＋ 阿米卡星＋萬古霉素 亞胺培南＋ 阿米卡星＋萬古霉素 % 敏感率 90 100 耐藥對(duì)降階梯治療 TM 抗生素選擇的影響 抗生素使用與細(xì)菌耐藥性有關(guān) : 一項(xiàng)前瞻性研究 在曾接受過抗生素治療的患者中，更多的 VAP病例是由耐藥細(xì)菌所致 0 10 20 30 40 50 60 70 有抗生素治療史 (n=96) 無抗生素治療史 (n=39) 135 例 VAP *耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 , 銅綠假單胞菌 , 鮑氏不動(dòng)桿菌 , 嗜麥芽假單胞菌 Trouillet JL. Am J Respir Crit Care Med 1998。8:802807. 2. Paterson D et al. Ann Intern Med 2022。45:262830. 耐藥機(jī)制 : 假單胞菌 和外排泵 Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2022。31:25442551. Sandiumenge A et al. Intensive Care Med 2022。34:499503. 多克隆株流行病學(xué)導(dǎo)致耐藥 ? 一項(xiàng)單中心、為期 2年的、以內(nèi)科和外科住院患者為對(duì)象的研究采用治療指南來限制頭孢菌素的使用 1 ? 主要終點(diǎn)為 CAZ耐藥的克雷伯菌定殖和感染的發(fā)生率 1 ? 頭孢菌素的使用率降低 80%，其相關(guān)結(jié)果為： ? 全醫(yī)療中心的 CAZ耐藥的克雷伯菌減少 44%(p) ? ICU和外科 ICU的 CAZ耐藥的克雷伯菌分別減少 71%和 88% (p) ? 亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌菌株仍對(duì) b內(nèi)酰胺、喹諾酮、氨基糖甙類敏感 —需要針對(duì)單一菌株流行病學(xué)施加感染控制措施 1,2 CAZ = 頭孢他啶 1. Rahal J et al. JAMA 1998。34:499503. 單一菌株流行病學(xué)導(dǎo)致耐藥 ?來自布魯克林 15家醫(yī)院的體外研究結(jié)果表明 : ? 頭孢菌素的使用與不動(dòng)桿菌屬的多重耐藥克隆株的產(chǎn)生有關(guān) ? 核糖分型顯示一種菌株占所有分離株的 62%，而且來自 15家醫(yī)院的患者都可以分離到。162:15151520. 喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐藥機(jī)制 ? 發(fā)表的資料證實(shí) : ? 氟喹喏酮類 (而不是碳青霉烯類 )選擇的銅綠假單胞菌 nfxc (mexT) 突變株具備以下特點(diǎn) : (1) MexEFOprN 外排泵上調(diào) (2) OprD (通透性下降 )下調(diào) ? 氟喹喏酮的使用同時(shí)導(dǎo)致對(duì)氟喹喏酮和碳青霉烯的耐藥 Livermore DM. Clin Infect Dis 2022。 , 降階梯治療的總原則 ?確定致病微生物，了解它的敏感性；認(rèn)識(shí)現(xiàn)有微生物學(xué)支持系統(tǒng)的局限性 (例如，收到抗菌譜的時(shí)間 ) ?以致病微生物敏感性報(bào)告為依據(jù)，評(píng)價(jià)并修正起始抗生素選擇 ?根據(jù)起始治療方案為患者帶來的病情改善做出決策 ?根據(jù)患者因素和臨床反應(yīng)使療程個(gè)體化 Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2022。163:13711375. Ibrahim EH et al. Chest 2022。111:676685. 重癥 HAP患者的治療建議 *MRSA所致 1. American Thoracic Society. AJRCCM 1996。17891797. HAP (重癥 )1, 2* 氨基糖甙或環(huán)丙沙星 + 抗假單胞菌藥物 177。 PSB = 保護(hù)性標(biāo)本毛刷 。 NPV = 陰性預(yù)測(cè)值 Based on the autopsy study of Kirtland SH. Chest 1997。112:445457. 無菌肺實(shí)質(zhì) 氣管吸引物 導(dǎo)管吸出物 氣管 FOB引導(dǎo) PSB 遠(yuǎn)端氣道 盲置 PSB 遠(yuǎn)端氣道 FOB引導(dǎo) PSB 遠(yuǎn)端氣道 BAL 液體 敏感性 % 特異性 % PPV, % NPV, % 31 100 100 68 53 73 57 70 81 52 54 80 81 70 65 84 63 96 91 79 無菌肺實(shí)質(zhì)促進(jìn)抗生素治療決策 FOB =光導(dǎo)纖維 。 PPV = 陽性預(yù)測(cè)值 。定性培養(yǎng)通常能鑒定介入檢查方法所發(fā)現(xiàn)的微生物 13 ? 根據(jù)一項(xiàng) VAP患者的前瞻性臨床研究結(jié)果 ,―有病原體顯著生長(zhǎng)的培養(yǎng)數(shù)量依賴于既往抗生素治療史 , …在進(jìn)行微生物學(xué)檢查前 72 小時(shí)內(nèi)曾接受抗生素治療的患者，其陽性培養(yǎng)數(shù)量最低 ” 4 1. Cook D, Mandell L. Chest 2022。117:177S181S. 3. Ewig S et al. Thorax 2022。162:119125. 72小時(shí)前進(jìn)行的抗生素治療 不影響支氣管鏡的準(zhǔn)確性 ? 一項(xiàng)研究將 VAP患者 (n=52) 分成以下幾類：支氣管鏡前未使用抗生素、 24小時(shí)內(nèi)使用抗生素，或72小時(shí)前使用抗生素。這種情況下，陰性培養(yǎng)可以指導(dǎo)降階梯治療 ? 雖然對(duì)于 24小時(shí)內(nèi)接受抗生素治療的患者，診斷試驗(yàn) *閾值應(yīng)當(dāng)降低，但是不論是 24小時(shí)內(nèi)、或是 72小時(shí)前接受抗生素治療的患者， 支氣管鏡均有良好的敏感性 *支氣管鏡 , PSB, 支氣管肺泡灌洗 Souweine B et al. Crit Care Med 1998。153:17111725. 美國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南推薦 : 使用單藥治療 臨床肺部感染評(píng)分 (CPIS) ? 醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)不存在 ? CPIS不能證實(shí)肺炎的診斷，但是對(duì)于有發(fā)熱及肺部浸潤(rùn)的患者， CPIS可以用于治療方案的修正 Pugin J et al. Am Rev Respir Dis 1991。162:505511. 計(jì)算 CPIS*的參數(shù) ? 體溫 (176。143:11211129. Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2022。31:676682. PaO2/FIO2: 單中心、前瞻性 VAP研究證實(shí) 與預(yù)后相關(guān)性最佳 ATB=抗生素 Adapted with permission from Luna et al. Crit Care Med 2022。 1 . 96 . 3 177。 1 . 66 . 2 177。 1 . 96 . 2 177。 1 22 3 2 177。 1 31 8 3 177。 2 42 2 2 177。 p 適當(dāng) ATB 不適當(dāng) ATB。163:13711375. VAP緩解 一項(xiàng)針對(duì) 27例 VAP患者的前瞻性、單中心 ICU研究結(jié)果表明： 感染參數(shù)隨著時(shí)間而改善 Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2022。29:11091115. 來自進(jìn)行氣管吸出物或支氣管培養(yǎng)的被臨床診斷為 VAP患者的前瞻性、協(xié)議研究結(jié)果 (N=102) ? 前一階段 : 由每個(gè)治療醫(yī)生制定治療方案 (n=50). ? 后一階段 : VAP患者接受根據(jù)治療指南制定的抗生素治療方案，采用萬古霉素、亞胺培南 /環(huán)丙沙星對(duì)銅綠假單胞菌和 MRSA進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療 (根據(jù)當(dāng)?shù)孛舾行再Y料選擇 ) (n=52). ? 2448小時(shí)后針對(duì)每個(gè)培養(yǎng)結(jié)果修正治療方案， 7天后停止治療，除非臨床情況不允許。 ―后” = 應(yīng)用指南后 . 指南包含了對(duì)耐藥銅綠假單胞菌和 MRSA的覆蓋 . Adapted from Ibrahim EH et al. Crit Care Med 2022。 死亡率 * * 事件數(shù)量 第 2次 VAP 事件 適當(dāng)治療 ** 05101520前 (n =5 0 ) 后 (n