【正文】 酵母 紅酵母、面包酵母 應(yīng)用：生產(chǎn)酒精、啤酒、石油發(fā)酵脫蠟和制取蛋白質(zhì)、生產(chǎn)脂肪 啤酒酵母 紅酵母 啤酒酵母是啤酒生產(chǎn)上常用的典型的上面發(fā)酵酵母。 最常提到的酵母釀酒酵母（也稱(chēng)面包酵母）(Saccharomyces cerevisiae)，自從幾千年前人類(lèi)就用其發(fā)酵面包和酒類(lèi)，在酦酵面包和饅頭的過(guò)程中面團(tuán)中會(huì)放出二氧化碳。如釀酒酵母作為重要的模式生物，也是遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的重要研究材料。幾千年前人類(lèi)就用面包酵母發(fā)酵面包和酒類(lèi)，在現(xiàn)代食品工業(yè)方面，廣泛用作人類(lèi)主食面包、饅頭、包子、餅干糕點(diǎn)等食品的優(yōu)良發(fā)酵劑和營(yíng)養(yǎng)劑。 安琪酵母股份有限公司 是專(zhuān)業(yè)生產(chǎn)面包酵母的公司，產(chǎn)品涵蓋所有的面包酵母產(chǎn)品類(lèi)型，安琪牌活性干酵母（低糖型、高糖型）出口全世界 80多個(gè)國(guó)家 ? 霉菌（ mould） 霉菌不是一個(gè)分類(lèi)學(xué)上的名詞。 霉菌在自然界分布很廣，大量存在于土壤、空氣、水和生物體內(nèi)外等處。霉菌的繁殖能力很強(qiáng)，它以無(wú)性孢子和有性孢子進(jìn)行繁殖，大多以無(wú)性孢子繁殖為主。菌絲的長(zhǎng)度即受遺傳性的控制，又受環(huán)境的影響，其分支數(shù)量取決于環(huán)境條件。 工業(yè)上常用的霉菌有： 藻狀菌綱的根霉、毛霉、犁頭霉，子囊菌綱的紅曲霉，半知菌類(lèi)的曲霉、青霉等； 產(chǎn)品 ： 酶制劑（ enzyme preparation）、抗生素(antibiotic)、有機(jī)酸（ anic acid）及甾體激素（ steroid hormone） 等。綠色和黑色的具有很強(qiáng)的 酶活性 ，在食品發(fā)酵中廣泛用于制醬、 釀酒 。其他 菌株 有：黃曲霉（ A. flavus），煙曲霉（ A. fumigatus），灰綠曲霉（ A. glaucus）， 構(gòu)巢曲霉 （ A. nidurans）， 寄生曲霉 （ A. parasiticus），土曲霉（ A. terreus）和雜色曲霉（ A. versicolor）等。 ? 米曲霉 ? 應(yīng)用： 米曲霉是一類(lèi)產(chǎn) 復(fù)合酶 的 菌株 ，除產(chǎn)蛋白酶外，還可產(chǎn)淀粉酶、 糖化酶 、 纖維素酶 、 植酸酶 等。 應(yīng)用：生產(chǎn)甲義丁二酸 毛霉 ? 應(yīng)用：可以產(chǎn)生蛋白酶，我國(guó)多用于豆腐乳、豆豉等的制作。許多毛霉能產(chǎn)生 草酸 、 乳酸 、 琥珀酸 及 甘油等，有的毛霉能產(chǎn)生 脂肪酶 、 果膠酶 、 凝乳酶 等。 ? 根霉 ? 種類(lèi)：米根霉、華根霉、少根根霉、爪哇根霉 ? 應(yīng)用：釀酒 根霉在 自然界 分布很廣，用途廣泛，其 淀粉酶 活性很強(qiáng)，是釀造工業(yè)中常用糖化菌。根霉能生產(chǎn)延胡索酸、乳酸等有機(jī)酸，還能產(chǎn)生芳香性的酯類(lèi)物質(zhì)。與生物技術(shù)關(guān)系密切的根霉主要有黑根霉、華根霉和米根霉。 常寄生在面包和日常食品上，或混雜于培養(yǎng)基中，瓜果蔬菜等在運(yùn)輸和貯藏中的腐爛及甘薯的軟腐都與其有關(guān)，菌絲體分泌出果膠酶，分解寄主的細(xì)胞壁，感染部位很快會(huì)腐爛形成黑斑。 青霉菌 有些種類(lèi)如點(diǎn)青霉（ ）和黃青霉（ ）等可提取 青霉素 ，藥用青霉素又稱(chēng)盤(pán)尼西林。 應(yīng)用：生產(chǎn)青霉素、葡萄糖氧化酶 ? 放線(xiàn)菌 (Actinomycetes) 放線(xiàn)菌因菌落呈放線(xiàn)狀而得名。大多腐生，少數(shù)寄生。后一種繁殖方式見(jiàn)于液體沉沒(méi)培養(yǎng)（ submerged cultures）中。菌絲長(zhǎng)度即受遺傳性的控制，又與環(huán)境相關(guān)。土霉素、四環(huán)素、鏈霉素、紅霉素。還是氨基酸、維生素、酶和酶的抑制劑 /除草劑 /抗寄生蟲(chóng)等藥物的重要來(lái)源。它的最大經(jīng)濟(jì)價(jià)值在于能產(chǎn)生多種抗生素（ antibiotics）。 常用的放線(xiàn)菌主要來(lái)自以下幾個(gè)屬：鏈霉菌屬、小單孢菌屬和諾卡氏菌屬等。擔(dān)子菌資源的利用正愈來(lái)愈引起人們的重視，如多糖 (polysaccharide)、抗癌 (anticancer)藥物的開(kāi)發(fā)。 B：病毒 (virus) 其特點(diǎn)如下： 1. 形體微小，體積比細(xì)菌小的多。 3. 營(yíng)寄生生活，由于缺乏獨(dú)立代謝的酶體系，不能脫離寄主而自行生長(zhǎng)繁殖，有專(zhuān)一性。 Ｑ：烈性噬菌體和溫和噬菌體概念與區(qū)別。 C：藻類(lèi)（ alga）： 培養(yǎng)螺旋藻，按干重計(jì)算每公頃可收獲 60噸，而種植大豆每公頃才可獲 4噸；從蛋白質(zhì)產(chǎn)率來(lái)看，螺旋藻是大豆 28倍。此外，還可通過(guò)藻類(lèi)將 CO２ 轉(zhuǎn)變?yōu)槭?，培養(yǎng)單胞藻或其他藻類(lèi)而獲得的石油，可占細(xì)胞干重得 5%50%,合成的油與重油相同，加工后可轉(zhuǎn)變汽油、煤油、和其他產(chǎn)品。此項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用，還可減輕因工業(yè)生產(chǎn)而大量排放 CO２ 造成的溫室效應(yīng)。 藻 類(lèi) 工 廠(chǎng) 放線(xiàn)菌（鏈霉素四環(huán)素；紅霉素等） 真菌（青霉素、頭孢等） 一些產(chǎn)芽孢的細(xì)菌 植物或動(dòng)物來(lái)源 一、抗生素生產(chǎn)有關(guān)的微生物 抗生素是次級(jí)代謝產(chǎn)物，需要生物體進(jìn)行復(fù)雜的代謝，目前發(fā)現(xiàn)的生物來(lái)源如下： 第二節(jié) 已工業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)菌的介紹 二、氨基酸生產(chǎn)有關(guān)的微生物 代謝控制發(fā)酵 ： 用 人工誘變的方法 ，有意識(shí)地改變微生物的代謝途徑，最大限度地積累產(chǎn)物，這種發(fā)酵形象地稱(chēng)為代謝控制發(fā)酵，最早在氨基酸發(fā)酵中得到成功應(yīng)用。關(guān)于食品用酶，美國(guó)需要得到 FDA的批準(zhǔn)。 α — 淀粉酶：黑曲霉、米曲霉、米根酶、枯草牙孢桿菌 和地衣牙孢桿菌 三、常用的基因表達(dá)系統(tǒng) (一 )原核生物： 大腸桿菌 (1977年 Boyer)、枯草牙胞桿菌 沙門(mén)氏菌 ? 生長(zhǎng)迅速、蛋白產(chǎn)量高 。 ? 中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（ CHO細(xì)胞）表達(dá)系統(tǒng) ? 具有準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)錄后修飾功能； ? 具有產(chǎn)物胞外分越功能，便于下游產(chǎn)物分離純化； ? 具有重組基因的高效擴(kuò)增和表達(dá)能力； ? 具有貼壁生長(zhǎng)特性，也可進(jìn)行懸浮生長(zhǎng)； ? CHO很少分泌自身的內(nèi)源蛋白。 問(wèn)題： 生產(chǎn)抗生素的微生物能不能用于生產(chǎn)氨基酸？ 禮來(lái) (Eli lilly),花了 10年的時(shí)間從 40萬(wàn)株微生物中，發(fā)現(xiàn)了三種有潛力的新抗生素。 二、采樣時(shí)要注意的問(wèn)題 ? 氣候、水分、空氣 ? 來(lái)源 ? 結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn) ? 標(biāo)簽：地點(diǎn)、時(shí)間、氣候等 ?富集的三種方案： ? 定向培養(yǎng) :采用特定的有利于目的微生物富集的 條件，進(jìn)行培養(yǎng)。 ? 當(dāng)不可能采用定向培養(yǎng)時(shí)，則可設(shè)計(jì)在一個(gè)分 類(lèi)學(xué)中考慮， ? 不能提供任何有助于篩選產(chǎn)生菌的信息，這 時(shí)只能通過(guò)隨機(jī)分離的辦法 ? 分解纖維素的 細(xì) 菌的分離 ? 分 解 醛肟 的 細(xì) 菌的分離 四 、 菌落的選出 ? 從產(chǎn)物角度出發(fā) 在培養(yǎng)時(shí)以產(chǎn)物的形成有目的的設(shè)計(jì)培養(yǎng)基 利用簡(jiǎn)單 、 快速的鑒定方法 ， 如抗生素 ? 從形態(tài)的角度 菌落的外觀形態(tài) ， 是微生物的一個(gè)重要表征 。 實(shí)例：堿性纖維素酶產(chǎn)生菌的篩選 （ 國(guó)家七五攻關(guān)項(xiàng)目 ） 采樣 （ 造紙廠(chǎng) ） → 80度 30分鐘處理 文獻(xiàn) :產(chǎn)生菌為中性牙孢桿菌 ， 嗜堿牙孢桿菌 、 放線(xiàn)菌及霉菌 %曲利本藍(lán)＋ 1%CMC（ 羧甲基纖維素 ） ， 培養(yǎng) 3～ 4天 ， 選擇有凹陷圈的菌落 從 285個(gè)土樣中獲得 62株 26株為組成型 36株為誘導(dǎo)型 ↓ 例：醛肟水解酶的篩選 Journal of biotechnology 94(2022), 6572 培養(yǎng)基中含 % of ZPAOx 每隔 23天移去一半培養(yǎng)物，補(bǔ)充新鮮培養(yǎng)基 不斷分析樣品， 23個(gè)月后 ZPAOx降低后，稀釋分離條菌落 第二節(jié) 生物活性物質(zhì)的篩選 降 血脂 活性的化合物的篩選 —— 抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物 血漿中的 膽固醇 來(lái)源有外源性和內(nèi)源性?xún)煞N途徑。在肝細(xì)胞 的 細(xì)胞質(zhì) 中，由 乙酸 經(jīng) 26步 生物合成 步驟合成內(nèi)源性膽固醇。 洛伐他汀 （ lovastatin） 【 不良反應(yīng) 】 1. 胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。 3. 骨骼肌溶解癥 : 肌痛、肌球蛋白尿、腎功能衰竭，在合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降血脂藥煙酸、吉非貝齊時(shí)較易發(fā)生。 降血脂藥物 ? 膽酸整合劑 ? HMG—CoA還原酶抑制劑 ? 煙酸及其衍生物 ? 貝特類(lèi) [Fibrates] ? 普羅布考 [Probucol] ? 泛硫乙胺 (Pantethine) ? 彈性酶 (Elastase) ? Omega— 3脂肪酸 。 Molecular drug design ? 創(chuàng)制新藥的四要素 ? 生物靶標(biāo)的選擇 ? 檢測(cè)模型的確定 ? 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) ? 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 Molecular drug design ? 藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行 藥物設(shè)計(jì)學(xué) 分子生物學(xué) 結(jié)構(gòu)生物學(xué) 基因組 生物信息學(xué) 數(shù)學(xué) 統(tǒng)計(jì)學(xué) 藥物化學(xué) 有機(jī)藥物化學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué) 計(jì)算化學(xué) 分子藥理學(xué) 一般藥理學(xué) Introduction ? 新藥研發(fā) Ramp。 ? 應(yīng)與 hit 相區(qū)別 Lead pounds ? A lead is a representative of a pound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokiics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program. 藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ) ? 分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ) ? 分子的 多樣性（ diversity） 是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ) ? 分子的 互補(bǔ)性（ plementarity） 是分子識(shí)別和受體配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力 ? 分子的 相似性（ similarity） 在不同的層次上有不同的含義 先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)物優(yōu)化 互補(bǔ)性 相似性 多樣性 包容性 反相似性 不相似性 Lead discovery ? 分子的多樣性 ? 天然生物活性物質(zhì) ? 組合化學(xué) ? 組合生物合成和組合生物催化 ? 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先