【正文】 死亡； 轉(zhuǎn)化型細(xì)胞 ：病毒感染后不在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制后代 ， 但能整合在宿主細(xì)胞的基因組上 ， 一部分整合了病毒基因組的細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化 ， 其性狀及生長特征發(fā)生改變 ， 遂形成癌細(xì)胞 。 從某種意義上來說 ， 腫瘤病毒只是扳動(dòng)了改變靶細(xì)胞生長特性的調(diào)控開關(guān) 。 5B 病毒致癌的分子機(jī)制 b DNA腫瘤病毒 乳頭瘤病毒 的基因組為大約 8kb 的雙鏈 DNA。 與宮頸癌發(fā)生有關(guān)的病毒產(chǎn)物是 E6和 E7 乳頭瘤病毒（ Papillomaviruses） 蛋白質(zhì)，它們使靶細(xì)胞產(chǎn)生癌細(xì)胞的永生性。 多瘤病毒家族的成員之一 SV40（ Simian Virus 40） 是從彌猴細(xì)胞內(nèi)分離到的 。 所有的多瘤病毒同族成員 ， 如果將之注射到新生的嚙齒目動(dòng)物體內(nèi) ， 均可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 。 這種早期區(qū)域后來被鑒定為 T抗原編碼基因 。 T抗原的轉(zhuǎn)化活性依賴于它與細(xì)胞蛋白質(zhì)的相互作用的能力 ， 這種相互作用刺激了處于靜止期的細(xì)胞進(jìn)入分裂階段 ， 導(dǎo)致細(xì)胞無限制生長而形成腫瘤 ， 其名字由此而來 （ T： tumor） 。 腺病毒（ Adenoviruses） 腺病毒家族的基因組為 37kb的雙鏈 DNA。 人的腺病毒與呼吸道疾病有關(guān) 。 EA1和 E1B基因編碼的是核蛋白 ， 參與基因的表達(dá)調(diào)控 。 E1A基因本身也是通過RNA多樣性剪切表達(dá)出三種大小不等的蛋白質(zhì) ， 這三種蛋白質(zhì)都是磷酸化的 。 埃波斯坦病毒（ EpsteinBarr Viruses） 埃波斯坦病毒的基因組為大約 160kb的雙鏈 DNA。 EBV宿主范圍窄 ， 體外實(shí)驗(yàn)表明這種病毒可導(dǎo)致 B淋巴細(xì)胞癌 。 DNA腫瘤病毒 的基本特征是：其致癌能力由一個(gè)或多個(gè)基因編碼 ， 前三種病毒的致癌基因均是病毒早期基因 ， 只有 EBV中的BNLF1是晚期基因 。 由此可見整合是病毒致癌的必要條件 。 逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染特征 橫向感染 逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主細(xì)胞后 ， 單鏈 RNA在其編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下 ， 先逆轉(zhuǎn)錄成單鏈 DNA， 然后轉(zhuǎn)變成雙鏈 DNA。 這一單鏈RNA作為 mRNA轉(zhuǎn)譯出病毒包衣蛋白 ， 并將 兩分子 的 單鏈 RNA包裝成成熟的逆轉(zhuǎn)錄病毒顆粒 ， 經(jīng)宿主細(xì)胞釋放后再去感染其他的宿主細(xì)胞 。 由此可見 ， 不管是 橫向感染 還是 縱向感染 ， 整合 是逆轉(zhuǎn)錄病毒生命周期中的 必經(jīng)之路 。 能導(dǎo)致癌的逆轉(zhuǎn)錄病毒稱為 RNA腫瘤病毒 。 在特定的情況下 ， 基因組發(fā)生突變 ，導(dǎo)致病毒整合位點(diǎn)附近的宿主細(xì)胞基因組發(fā)生改變 ， 從而形成致癌能力 。 急性轉(zhuǎn)化病毒 ：它們擁有致癌基因 ， 能在宿主細(xì)胞能迅速誘導(dǎo)腫瘤形成 。 總之 ， 腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的本質(zhì)是 宿主細(xì)胞自身 的癌基因 。 原癌基因 在細(xì)胞內(nèi)原先也不致癌 ， 但被腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒捕獲后 ， 得以修飾成 致癌性 。 如 Rous肉瘤病毒中的癌基因 src為vsrc， 它對(duì)應(yīng)的細(xì)胞原癌基因則為 csrc。 腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒的癌基因與宿主細(xì)胞的原癌基因 宿主細(xì)胞癌基因的捕獲機(jī)理 vonc是在逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主細(xì)胞期間 ，以 RNA的形式 從宿主細(xì)胞中捕獲的 ， 因此逆轉(zhuǎn)錄病毒 vonc的順序組織對(duì)應(yīng)于相應(yīng)的conc的 mRNA而不是DNA。 缺失 轉(zhuǎn)錄 剪切 基因 hn RNA mRNA 轉(zhuǎn)錄 包裝 RNA異源 重組 vonc 病毒基因組 細(xì)胞原癌基因 LTR gag pol env LTR 宿主細(xì)胞原癌基因的激活機(jī)理 腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒的 vonc為什么能致癌呢 ？ 定量模型： vonc與 conc相比 ， 只是少數(shù)幾對(duì)堿基有變化 ， 產(chǎn)物相同 ， 功能也相同 ， 但 vonc的表達(dá)失去控制 ， 突變導(dǎo)致基因過量持續(xù)的表達(dá) 。 定性模型： vonc的產(chǎn)物與 conc的產(chǎn)物相比 ， 或者 N端或者 C端或者兩端缺失了十幾個(gè)氨基酸殘基 ， 導(dǎo)致蛋白產(chǎn)物性質(zhì)的改變 ，如蛋白質(zhì)的定位或敏感性等 ， 進(jìn)而致癌 。 那么原癌基因的產(chǎn)物是什么 ？其正常的生物學(xué)功能又是什么呢 ？ 了解這些對(duì)認(rèn)識(shí)癌基因的致癌機(jī)理極為有益 。 正常的原癌基因產(chǎn)物使得細(xì)胞生長以一種即定程序進(jìn)行 ， 當(dāng)原癌基因因某些機(jī)制轉(zhuǎn)化為癌基因時(shí) ， 其產(chǎn)物就會(huì)不受控制地變成永久開放型 ， 并激活細(xì)胞無止境地分裂 、 增殖 ， 直到機(jī)體死亡 。 該基因編碼的蛋白質(zhì)為 血小板樣生長因子（ PDGF） B鏈 ， 一種潛在的成纖維細(xì)胞有絲分裂原 。 癌基因 vsis則由于基因序列的突變 ， 其編碼的多肽與正常的 PDGF在結(jié)構(gòu)上有輕微的差異 ， 致使這種癌蛋白與正常受體的 親和力大增 ， 引起刺激細(xì)胞分裂的信號(hào)持續(xù)傳遞 ， 細(xì)胞分裂便無限制地進(jìn)行 。 5C 原癌基因的生物學(xué)功能 b 編碼生長因子受體的原癌基因 這類原癌基因包括： 上述生長因子受體都是跨膜蛋白 ， 而且在其 C端 （ 胞質(zhì)區(qū)域 ） 均有酪氨酸激酶活性 。 cerbB（ 表皮生長因子受體 ， EGFR） cfms（ 細(xì)胞集落刺激因子受體 ， CSF1R） ctrk（ 神經(jīng)生長因子受體 ， NGFR） cfgfr（ 成纖維生長因子受體 ， FGFR） cpdgfr（ 血小板樣生長因子受體 ， PDGFR） EGF受體編碼基因突變的致癌機(jī)制 正常 EGF單體的 N端具有抑制二聚體形成的功能 。N端的缺失 使癌蛋白在無配體情況下 ， 仍能連續(xù)形成二聚體； 而 C端的缺失 又解除了自身磷酸化的抑制作用 ， 最終導(dǎo)致表皮細(xì)胞無節(jié)制地分裂與增殖形成表皮癌 。 編碼 G蛋白的原癌基因 編碼 G蛋白 的原癌基因家族包括 cras， cgsp， cgip， Tiam 等 基因 。 RasGDP呈無活性狀態(tài)；RasGTP呈活性狀態(tài) ， 能作用于靶分子 。 編碼 Ras癌蛋白的癌基因 vras 癌基因 vras編碼的 Ras癌蛋白對(duì) GAP不敏感 ， 這使得 RasGTP永遠(yuǎn)處于活化狀態(tài) ， 連續(xù)刺激靶分子 ， 導(dǎo)致相當(dāng)一部分基因永久性地表達(dá) ，這就是癌癥發(fā)生的機(jī)理之一 。 這些原癌蛋白中只有 Src蛋白是膜結(jié)合型的 ， 其它幾種原癌蛋白均是胞質(zhì)游離型的 。 兩種蛋白的 N末端都具有罕見的修飾物：一分子的 肉豆蔻酸 （ 十四碳脂肪酸 ） 共價(jià)連在 N端的 Gly上 。 在模件區(qū)內(nèi)有兩個(gè)功能域： SH2和 SH3（ SrcHomology） 。 含有 SH2功能域的蛋白質(zhì)必須與磷酸化的 Tyr位點(diǎn)結(jié)合后 ， 方能被激活 。 原癌蛋白 cSrc的結(jié)構(gòu)與功能 在 cSrc中 Tyr527是磷酸化的 ， 這使得 cSrc的 C末端與本身的 SH2功能域結(jié)合 。 Tyr416磷酸化后 ， cSrc被激活 ， 進(jìn)而發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用 。 多瘤病毒的 T抗原 之所以能致癌 ， 就是因?yàn)樗芴禺愋缘嘏c cSrc的Tyr527結(jié)合 ， 使其不能被磷酸 化，其后便發(fā)生類似的事件。 crel 原癌基因家族 crel原癌基因家族最早發(fā)現(xiàn)的是其所對(duì)應(yīng)的癌基因 vrel， 后者是在鳥類網(wǎng)狀內(nèi)皮瘤病毒中鑒定出來的癌基因 。 vrel與 crel的最大不同是其 C末端缺失了大約 100個(gè)氨基酸殘基 ， 并在剩余的序列中含有少量的點(diǎn)突變 ， 正是這些變化導(dǎo)致了 vRel蛋白的強(qiáng)烈致癌特性 。 T淋巴細(xì)胞中至少有四種原癌基因 crel家族的產(chǎn)物成員 ， 其中研究最為詳盡的是轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 NFkB。 體內(nèi)相當(dāng)一部分基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子內(nèi)部含有 kB結(jié)合序列 ，所以 NFkB和 IkB是一對(duì)主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 。 AP1是 cJun和 cFos的異源二聚體 。 cerbA 原癌基因 原癌基因 cerbA編碼的是 甲狀腺激素 受體 ， cErbA一旦與甲狀腺激素結(jié)合 ， 就能直接激活特殊靶基因的表達(dá) ， 其方式是受體直接結(jié)合在靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子的特異性應(yīng)答元件上；而癌蛋白 vErbA在 N和 C兩端都縮小了 ， 而且編碼區(qū)也有少量變化 ， 這使得它失去了與激素結(jié)合的能力 。 綜上所述 ， 涉及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑各環(huán)節(jié)的蛋白質(zhì)都有可能致癌 ， 因此它們的編碼基因都是 原癌基因 。 染色體畸變包括： 轉(zhuǎn)位 、 擴(kuò)增 、 插入 、 缺失 、 修飾 ， 以及基因 點(diǎn)突變 。 5D 原癌基因活化的分子機(jī)制 a 染色體擴(kuò)增活化原癌基因 許多腫瘤細(xì)胞系存在可見的 染色體擴(kuò)增 現(xiàn)象 ， 這些擴(kuò)增區(qū)域大都含有 原癌基因 。 5D 原癌基因活化的分子機(jī)制 b 染色體插入活化原癌基因 有些原癌基因被激活是因?yàn)橛绊懫浔磉_(dá)效率 ， 此時(shí)既不改變基因的拷貝數(shù) ， 也不影響其編碼序列 ， 而是在基因的鄰近區(qū)域插入非缺陷型的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組 ， cmyc原癌基因被活化的主要機(jī)制就屬此例 。 第一個(gè)外顯子為非編碼區(qū)；第二和第三個(gè)外顯子編碼 cMyc蛋白 。 cmyc的轉(zhuǎn)錄直接受到病毒控制 ， 增加了 cMyc表達(dá)量 ， 并且變異了的癌蛋白缺失了非編碼區(qū)前導(dǎo)序列 ， 其功能通常是控制表達(dá)程度 病毒基因組反向插在第一外顯子的下游或內(nèi)部 此時(shí)，病毒 LTR上的啟動(dòng)子無活性，但其增強(qiáng)子卻能發(fā)揮功能，增強(qiáng)位于第二外顯子上游的次級(jí)啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)作用。 達(dá)控制，導(dǎo)致表達(dá)量增加而致癌。 5D 原癌基因活化的分子機(jī)制 c 染色體轉(zhuǎn)位活化原癌基因 通過 轉(zhuǎn)位 作用使染色體 DNA產(chǎn)生新的 定位格局 是原癌基因活化的另一種機(jī)制 。 含 cabl原癌基因的染 這是發(fā)生在 B淋巴細(xì)胞和 T淋巴細(xì)胞中的另一種染色體轉(zhuǎn)位現(xiàn)象 。 BcrAbl的融合蛋白也能使其磷酸激酶的活性處于無控制的活化狀態(tài) 。 CML： 慢性骨髓性 色體轉(zhuǎn)位作用 白血病。 上述修飾作用發(fā)生于染色質(zhì)的組蛋白分子和 DNA分子上 ， 這種不改變基因序列結(jié)構(gòu) 、 但能影響基因轉(zhuǎn)錄 、 進(jìn)而操縱細(xì)胞生物表型的現(xiàn)象 ， 稱為生物性狀的 后生性 或 表觀性 （ Epigeics） 。 甲基化的位點(diǎn)主要集中在啟動(dòng)子的 GC島 上 。 DNA的低甲基化和超甲基化 from： Feinberg Nature 477, 433, 2022 Me Me Me 轉(zhuǎn)錄激活 DNA的低甲基化（ hypomethylation） 啟動(dòng)子 GC島 抑癌基因 Me Me Me 轉(zhuǎn)錄沉默 DNA的超甲基化（ hypermethylation） 啟動(dòng)子 GC島 抑癌基因 Me Me 相反 ， 腫瘤抑制基因