【正文】 390 轉(zhuǎn)錄激活區(qū) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū) DNA結(jié)合區(qū) 四聚化區(qū) 損傷 DNA結(jié)合區(qū) TBP 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合活性 MDM2 泛素連接酶（原癌蛋白）結(jié)合活性 E1B 癌蛋白結(jié)合活性 p300/CBP 激活因子結(jié)合活性（乙?；福? SV40 T抗原結(jié)合活性 DNA結(jié)合活性 ， 作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 ， 含有 DNA結(jié)合功能域 （ 95290aa） ， 能識別靶 DNA上 10bp的回文序列，如 轉(zhuǎn)錄激活活性 ， 含有轉(zhuǎn)錄激活功能域 （ 150 aa） ， 作用于含有多拷貝上述回文序列的靶基因啟動子上 。 Guido Kroemer. Nature， 458， 1127， 2022 p53蛋白的發(fā)現(xiàn) p53是一種 核內(nèi)磷酸化蛋白 ， 最初是在 SV40轉(zhuǎn)化的細胞中發(fā)現(xiàn)的 ，能與 T抗原 特異性結(jié)合 。 RB基因表達產(chǎn)物的功能 在 G0/G1期 ， RB不被磷酸化；在 G1后期 ， RB被周期素 CDK復(fù)合物磷酸化；而在有絲分裂期 （ M期 ） 被脫磷酸化 。 大約三分之一的視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤病人會導(dǎo)致多重癌癥 ， 通常是在兩眼中 。 MTS1通過與 CDK4周期素 D1結(jié)合 ， 抑 制 CDK4的激酶活性，最終抑制細胞的增殖。 1993年 Serrano等人從該區(qū)域克隆了這個基因 。 仔細分析這種癌細胞發(fā)現(xiàn) ， 它們都伴隨著染色體的缺失 。 那么為什么 Ras蛋白的第 12位氨基酸改變會變成癌蛋白呢 ？ Ras 癌基因的點突變 Ras蛋白第 12位和第 61位氨基酸的功能 Ras蛋白為一 21KD的 G蛋白 ， 其中 522位和 109120位氨基酸殘基為 GTP /GDP結(jié)合區(qū) 。 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑色素瘤中 ， 幾乎全部是 C→T 型的 突變。 很多藥物能誘導(dǎo) DNA的低甲 基化反應(yīng) 。 cabl原癌基因編碼的蛋白cAbl是一酪氨酸激酶； vabl癌基因編碼產(chǎn)物的 N末端序列發(fā)生變化 ， 導(dǎo)致激酶自動活化并形成轉(zhuǎn)化細胞的能力 。 逆轉(zhuǎn)錄病毒 ALV（ 鳥類白血病病毒 ） 基因組可插在基因的三個不同位點上 ， 活化原癌基因： 病毒基因組插在第一外顯子與第二外顯子之間 此時 ， 病毒的 LTR提供一個不受控制的強啟動子 ， 大幅度激活第二 、 第三兩個外顯子的轉(zhuǎn)錄 。 5D 原癌基因活化的分子機制 長期以來人們就注意到 ， 染色體畸變 也能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生 。 在體內(nèi) ， NFkB呈二聚體 p65 / p50，進入核內(nèi)后與含有 kB結(jié)合位點的基因表達調(diào)控元件結(jié)合 ， 并啟動該基因的轉(zhuǎn)錄 。 無活狀態(tài) 激活狀態(tài) 癌蛋白 vSrc的結(jié)構(gòu)與功能 癌 蛋 白 v S r c 本身缺失Tyr527， 于是 Tyr416被自磷酸化 ， 因而不管有無配體受體 ， vSrc始終是活化的 ， 因而導(dǎo)致細胞無節(jié)制分裂與增殖 。 盡管 Src的 N末端不含許多疏水氨基酸 ， 但接上肉豆蔻酸的 N末端能順利地錨在細胞膜的內(nèi)側(cè) 原癌蛋白 cSrc的結(jié)構(gòu)與功能 原癌蛋白 cSrc由膜結(jié)合區(qū) 、 模件區(qū) 、 催化區(qū) 、 控制區(qū)組成 。 Ras蛋白 是一 GTP/GDP結(jié)合型的單聚體 ， 同時具有 GTPase活性 。 有的癌基因 vsis則由于基因表達調(diào)控元件發(fā)生突變，導(dǎo)致細胞大量合成 PDGF， 大劑量連續(xù)地結(jié)合其受體，刺激細胞永久分裂與增殖。 5C 原癌基因的生物學(xué)功能 逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組上攜帶的癌基因是宿主細胞基因組中原癌基因的變異體 ， 其功能與原癌基因相同或相似 。 為了區(qū)分兩者 ， 病毒癌基因在基因名稱前冠以 ? v”； 而細胞原癌基因則冠以 ? c”。 腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒的致癌特征 腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒根據(jù)其 致癌能力 的起源可分為兩大類： 非缺陷性病毒 ：它們與非腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因結(jié)構(gòu)一樣 ， 一般情況下進行正常的病毒復(fù)制循環(huán) ， 對宿主細胞不致癌 。 5B 病毒致癌的分子機制 c RNA腫瘤病毒 RNA腫瘤病毒屬于 逆轉(zhuǎn)錄病毒 （ Retroviruses） 逆轉(zhuǎn)錄病毒均為 RNA單鏈病毒 ，其基因組為 69kb的單鏈 RNA，它們感染宿主細胞有兩種方式： 橫向感染 與 縱向感染 。 在靶細胞核內(nèi) ， 它們與靶細胞的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合 ， 或阻止轉(zhuǎn)錄 ， 或誘導(dǎo) DNA合成 ， 從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生 。 在裂解型宿主細胞中 ， T抗原是直接與病毒基因組作用的 ， 其結(jié)果是導(dǎo)致病毒DNA的復(fù)制 ， 它使宿主細胞裂解 ， 但不致癌 。 多瘤病毒（ Polyoma Viruses） 多瘤病毒家族各成員的基因組為 56kb的雙鏈 DNA， 普遍存在于大鼠體內(nèi) 。 一種細胞對病毒感染的敏感性取決于它的種屬及性狀 。 然而在某些情況下 ， 這些原癌基因的 突變 或 異常激活 與癌的形成有關(guān) 。 癌細胞的三大生物學(xué)特征 永生性 ：無終止地生長，涉及到生長控制機制的改變 轉(zhuǎn)化性 ：無限制地生長，脫離了生長因子的調(diào)控 轉(zhuǎn)移性 ：細胞獲得入侵正常組織的能力，使得癌細胞遠離起源 的組織，在機體其它區(qū)域形成新的細胞克隆，對癌癥 90%的死亡案例負(fù)有責(zé)任。 這一年 Peyton Rous發(fā)現(xiàn) ， 雞腫瘤組織的無細胞過濾物能使健康的雞長出新的腫瘤 。 雖然迄今為止我們對癌癥的分子機制仍缺乏一個全景式的概念 ， 但至少人們可以將幾百萬字有關(guān)癌癥的學(xué)術(shù)專著一氣哈成 ， 每年的癌癥國際學(xué)術(shù)會儀也有幾十次 。 一般地 ， 轉(zhuǎn)化細胞的發(fā)生是多種因素綜合的結(jié)果 ， 大約需要67個因素 、 耗時 2040年 才能誘導(dǎo)癌癥的產(chǎn)生 。 抑癌基因的突變或缺失也是致癌的一種因素 ， 而且往往是最重要的因素 。 從某種意義上來說 ， 腫瘤病毒只是扳動了改變靶細胞生長特性的調(diào)控開關(guān) 。 所有的多瘤病毒同族成員 ， 如果將之注射到新生的嚙齒目動物體內(nèi) ， 均可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 。 人的腺病毒與呼吸道疾病有關(guān) 。 EBV宿主范圍窄 ， 體外實驗表明這種病毒可導(dǎo)致 B淋巴細胞癌 。 這一單鏈RNA作為 mRNA轉(zhuǎn)譯出病毒包衣蛋白 ， 并將 兩分子 的 單鏈 RNA包裝成成熟的逆轉(zhuǎn)錄病毒顆粒 ， 經(jīng)宿主細胞釋放后再去感染其他的宿主細胞 。 急性轉(zhuǎn)化病毒 ：它們擁有致癌基因 ， 能在宿主細胞能迅速誘導(dǎo)腫瘤形成 。 腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒的癌基因與宿主細胞的原癌基因 宿主細胞癌基因的捕獲機理 vonc是在逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主細胞期間 ，以 RNA的形式 從宿主細胞中捕獲的 ， 因此逆轉(zhuǎn)錄病毒 vonc的順序組織對應(yīng)于相應(yīng)的conc的 mRNA而不是DNA。 正常的原癌基因產(chǎn)物使得細胞生長以一種即定程序進行 ， 當(dāng)原癌基因因某些機制轉(zhuǎn)化為癌基因時 ， 其產(chǎn)物就會不受控制地變成永久開放型 ， 并激活細胞無止境地分裂 、 增殖 ， 直到機體死亡 。 cerbB（ 表皮生長因子受體 ， EGFR） cfms（ 細胞集落刺激因子受體 ， CSF1R） ctrk（ 神經(jīng)生長因子受體 ， NGFR） cfgfr（ 成纖維生長因子受體 ， FGFR） cpdgfr（ 血小板樣生長因子受體 ， PDGFR） EGF受體編碼基因突變的致癌機制 正常 EGF單體的 N端具有抑制二聚體形成的功能 。 編碼 Ras癌蛋白的癌基因 vras 癌基因 vras編碼的 Ras癌蛋白對 GAP不敏感 ， 這使得 RasGTP永遠處于活化狀態(tài) ， 連續(xù)刺激靶分子 ， 導(dǎo)致相當(dāng)一部分基因永久性地表達 ，這就是癌癥發(fā)生的機理之一 。 含有 SH2功能域的蛋白質(zhì)必須與磷酸化的 Tyr位點結(jié)合后 ， 方能被激活 。 crel 原癌基因家族 crel原癌基因家族最早發(fā)現(xiàn)的是其所對應(yīng)的癌基因 vrel， 后者是在鳥類網(wǎng)狀內(nèi)皮瘤病毒中鑒定出來的癌基因 。 AP1是 cJun和 cFos的異源二聚體 。 5D 原癌基因活化的分子機制 a 染色體擴增活化原癌基因 許多腫瘤細胞系存在可見的 染色體擴增 現(xiàn)象 ， 這些擴增區(qū)域大都含有 原癌基因 。 達控制，導(dǎo)致表達量增加而致癌。 CML： 慢性骨髓性 色體轉(zhuǎn)位作用 白血病。 甲基化的位點主要集 中在啟動子的 GC島 上。 這些點突變集中在 cras基因的第 12位密碼子 或 第 61位密碼子上 。 GNAS中 第 201位的精氨酸 缺失或取代是 12%的卵巢癌和 17%的乳腺癌發(fā)生的主要原因 。 之后 ， 有三個研究小組鑒定了 22種不同的BRCA1突變體 ， 這些突變體的任何一種都會使人一生中有 85%的可能性患 乳腺癌 。 其 cDNA全長為 444bp， 包含 3個外顯子 ， 編碼 148個氨基酸 ， 編碼蛋白的分子量為 16KD， 即 p16。 幾種主要腫瘤的缺失率為：肺癌 25%；乳腺癌 60%；黑色素瘤 61%；血癌 65%；星形細胞瘤 82%；神經(jīng)膠質(zhì)瘤 87%。 如果其中一個基因偶爾被突發(fā)事件突變 ， 另一個等位基因仍能發(fā)揮抗癌功能 。 因此 持續(xù)進行。 p53基因的定位 p53基因定位于人的第 17號染色體上 。 主要的突變發(fā)生在其 DNA結(jié)合區(qū)內(nèi) 合能力喪失、 DNA結(jié)合能力喪失等。 p53蛋白的生物功效 結(jié)合單鏈 DNA p53的 C末端功能域能 序列非特異性 地結(jié)合小于 40堿基的 DNA單鏈 區(qū) （ 通常由 DNA雙鏈的損傷所造成 ） ， 同時導(dǎo)致 13個堿基的缺失或者插入 。 上述修飾反應(yīng)會影響 p53蛋白的穩(wěn)定性 、 寡聚性 、 DNA結(jié)合性以及與其它蛋白質(zhì)的相互作用能力 ， 因此 p53作為多種環(huán)境信號的感應(yīng)元件影響著細胞的分裂 。 后來人們發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象在許多生物體中普遍 存在，包括動物、植物、甚至微生物，例如： 人 和 鼠 的端粒 DNA重復(fù)順序的特征為： TTAGGG 線蟲 的端粒 DNA重復(fù)順序的特征為： TTAGGC 植物 的端粒 DNA重復(fù)順序的特征為： TTTAGGG 而且這些重復(fù)順序的拷貝數(shù)隨著時間變化而變化 ， 人一般有 2022 個拷貝。 端粒酶增補端 粒 DNA重復(fù)序 列的工作原理 5F 端粒酶與腫瘤形成的關(guān)系 c 端粒酶活性致癌的假說 毫無疑問 ， 如果沒有 端粒酶 存在細胞就會枯萎并最終死亡 。 直到今天 ， 綜合所有對癌癥發(fā)生機制的研究結(jié)果 ， 我們可以得出下列結(jié)論： 我們還沒有完全認(rèn)識癌癥 ， 但我們正在向它走去 ！ 我們正在走向癌癥 （ 患癌 ） 我們正在走向?qū)Π┌Y的理解 我們正在走向戰(zhàn)勝癌癥的目標(biāo)